Фазлодекс

Состав

действующее вещество: 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит Фулвестрант 250 мг

Вспомогательные вещества: этанол 96%, спирт бензиловый, бензилбензоат, масло касторовое.

Форма выпуска

1 картонная коробка содержит контурную ячейковую упаковку, которая содержит 2 предварительно заполненные стеклянные шприцы с контролем первого вскрытия, каждый из которых содержит по 5 мл раствора, с двумя безопасными иглами «BD SafetyGlideÔ».

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЕР), сродство к которым сравнимо с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с отрицательной регуляцией уровней белков эстрогеновых рецепторов. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно снижает уровень белков ЭР при опухолях с положительными ЭР. Наблюдалось также значительное уменьшение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием характерных эффектов агонистам эстрогенов. Также было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, ингибирует ЕР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантном лечении женщин в постменопаузе.

Клиническое исследование фазы 3 было проведено с участием 736 женщин в период постменопаузы с распространенным раком молочной железы, которые имели рецидив заболевания на фоне или после адъювантной эндокринной терапии или прогрессирование после эндокринной терапии по поводу распространенного заболевания. В исследовании принимали участие 423 пациентки, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало на фоне лечения ингибиторами ароматазы (подгруппа АИ). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения лекарственного средства Фазлодекс в дозе 500 мг (n=362) и в дозе 250 мг (n=374). Главной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЛОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ).

Уровень объективного ответа для лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг составил 19,2% по сравнению с 16,5% для анастрозола. Медиана времени до смерти составляла 27,4 месяца для пациенток, получавших Фазлодекс, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол. Соотношение рисков лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг и анастрозола по времени до смерти составило 1,01 (95% ДИ 0,86–1,19).

Комбинированная терапия с палбоциклибом. Включение палбоциклиба в схему лечения лекарственным средством Фазлодекс привело к значительной задержке времени до ухудшения симптомов боли по сравнению с применением лекарственного средства Фазлодекс с плацебо (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ВР 0,64 [95% ДИ: 0 ,49;0,85]. Проводились исследования применения фазлодекс при метастазах.

Фармакокинетика

всасывания

После введения Фазлодексом в виде инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается через 5 дней. При режиме применения Фазлодексом в дозе 500 мг уровне экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигается в течение первого месяца лечения (среднее значение [коэффициент вариации (КВ)]: AUC 475 [33,4%] нг.день / мл, Cmax 25,1 [35,3%] нг / мл, Cmin 16,3 [25,9%] нг / мл соответственно). В равновесном состоянии концентрации Фулвестрант в плазме крови сохраняются в пределах относительно узкого диапазона с примерно трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция примерно пропорциональна дозы.

распределение

Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss), что составляет примерно от 3 до 5 л / кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярный распределение. Фулвестрант значительной степени (99%) связывается с белками плазмы крови. Главными компонентами связывания являются фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследования взаимодействия на предмет конкурентного связывания белков не проводилось. Роль глобулина, связывается с половыми гормонами (ГСПГ), не установлена.

Метаболизм

Метаболизм Фулвестрант полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных в метаболических путей биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированы метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенной моделях более или менее активными, либо демонстрируют подобную Фулвестрант активность. Исследования с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом 450, участвующий в окислении Фулвестрант; однако считается, что in vivo преобладают не связаны с 450 пути. In vitro данные свидетельствуют, что фулвестрант не угнетает изоферменты CYP450.

вывод

Фулвестрант выводится преимущественно в Метаболизированный форме. Основной путь удаления - с калом, при этом менее 1% выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс, 11 ± 1,7 мл / мин / кг, что свидетельствует о высоком печеночный коэффициент экстракции. Конечный период полувыведения (t1 / 2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценено 50 дней.

Фазлодекс показан для лечения рака молочной железы с эстроген-положительными рецепторами, местно или с метастазами у женщин в постменопаузе:

• ранее не получавших гормональную терапию,
• в случае рецидива заболевания во время или после адъювантной антиэстрогенной терапии или прогрессирования болезни при антиэстрогенной терапии.

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Беременность и лактация.
• Тяжелая печеночная недостаточность.

Взрослые женщины (включая лиц пожилого возраста)

Рекомендуемая доза для пациенток составляет 500 мг с интервалом один месяц, через 2 недели после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг.

Отдельные категории пациентов

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл / мин) коррекции дозы не требуется. Эффективность и безопасность лекарственного средства ни оценивали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин), поэтому таким пациентам препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Однако таким пациентам Фазлодексом следует применять с осторожностью, учитывая возможный рост экспозиции Фулвестрант. Данные по пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

способ применения

Фазлодексом следует вводить в виде двух последовательных, медленных (1-2 минуты на инъекцию), внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (ягодичную область).

Из-за близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фазлодексом в верхний наружный квадрант ягодичной области.

Инструкция по введению

Препарат Фазлодекс следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объема.

ПРИМЕЧАНИЕ. Из-за близости расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фазлодексом в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. Раздел «Особенности применения»).

Предостережение: не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (покрытую колпачком подкожную иглу «BD SafetyGlideÔ») перед использованием.

В течение всего времени использования и удаления, руки должны находиться позади иглы.

Купить Фазлодекс можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости. Актуальная цена Фазлодекса указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Есть отдельные сообщения о случаях передозировки Фазлодексом у людей. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое поддерживающее лечение. В исследованиях на животных высокие дозы Фулвестрант не совершали других эффектов кроме прямым или косвенным образом связаны с антиэстрогенным действием.

Побочными реакциями, о которых сообщается чаще всего, являются реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартамаминотрансфераза), ЛФК (щелочная фосфотаза)).

Следующие категории частоты побочных реакций были рассчитаны на основании данных группы лечения Фазлодексом 500 мг с объединенного анализа безопасности исследований, где сравнивались Фазлодексом 500 мг и Фазлодексом 250 мг [CONFIRM (исследование D6997C00002), FINDER 1 (исследования D6997C00004), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)], или с отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивались Фазлодексом 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота побочных реакций в объединенном анализе безопасности и в FALCON отличалась, то брали самую высокую частоту. Частота в приведенной таблице была определена на основании данных по всем сообщенных побочных реакций, независимо от оценки исследователем причинной связи.

Приведенные ниже побочные реакции классифицированы по частоте и классами систем органов. Частоту определены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100). В рамках группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения их серьезности.

Побочные реакции на препарат

Побочные реакции, классифицированные в соответствии с частотой и класса систем органов

• Инфекции и инвазии - часто - Инфекции мочевыводящих путей
• Со стороны иммунной системы - очень часто - реакции гиперчувствительности; нечасто - анафилактические реакции
• Со стороны метаболизма и питания - часто - Анорексия
• Со стороны нервной системы - часто - Головная боль
• Со стороны сосудов - очень часто - Приливы; часто - венозная тромбоэмболия
• Со стороны пищеварительного тракта - очень часто - тошнота; часто - Рвота, диарея
• Со стороны печени и желчевыводящих путей - очень часто - Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ); часто - Повышение уровней билирубинa; нечасто - Печеночная недостатнисть, гепатит, повышение уровня ГГТ
• Со стороны кожи и подкожной клетчатки - очень часто - Высыпание
• Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани - очень часто - Боль в суставах и скелетных мышцах; часто - Боль в спине
• Со стороны репродуктивной системы и молочных желез - часто - вагинальное кровотечение; нечасто - Вагинальный кандидоз, лейкорея,
• Общие нарушения и состояния в месте введения препарата - очень часто - Астения, реакции в месте инъекции; часто - Периферическая нейропатия, ишиас; нечасто - Геморрагии в месте иньекции, гематомы в месте иньекции, невралгия
• Со стороны крови и лимфатической системы - часто - Снижение количества тромбоцитов.

Из-за структурного сходства фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты исследований уровня эстрадиола, проводимых на основе реакции с антителами, и вызывать получение ошибочно повышенных уровней эстрадиола.

Применение в период беременности и кормления грудью

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Воздействие лекарственного средства Фазлодекс на фертильность у человека не исследовано.

Дети

Безопасность и эффективность лечения Фазлодексом для детей в возрастной категории от рождения до 18 лет не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Фазлодекс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку при лечении Фазлодексом сообщалось об очень частых случаях астении, пациентам, у которых во время управления транспортными средствами или работе с механизмами развилась эта побочная реакция, следует соблюдать осторожность.

Исследование клинической взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) продемонстрировало, что фулвестрант не угнетает CYP3A4. Исследование клинического взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не показали клинически значимых изменений в клиренсе Фулвестрант. Таким образом, для пациентов, которые одновременно принимают фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP ЗА4, коррекция дозы не требуется.

Хранить при температуре от 2 до 8°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить предварительно заполненные шприцы в оригинальной упаковке для защиты от света.

Температурные колебания вне диапазона от 2 до 8°С должны быть ограничены. При этом следует избегать хранения при температурах выше 30°C и не превышать 28-дневного периода, при котором средняя температура хранения продукта составляет ниже 25°C (но выше 2-8°С). После колебаний температуры препарат должен быть немедленно возвращен в рекомендуемые условия хранения (хранение и транспортировка в холодильнике при температуре от 2 до 8°С). Температурные колебания оказывают кумулятивный эффект на качество препарата, и 28-дневный период не должен превышаться в течение 4-летнего срока годности Фазлодексом. Влияние температур ниже 2°С не приводит к повреждению препарата при условии, что препарат не хранится при температуре ниже -20°C.

Срок годности – 4 года.