Паклитаксел-ААР концентрат для розчину для інфузій 6 мг/мл флакон 50 мл (300 мг) 1 шт

Рак яєчників:

• препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі раку яєчників або при залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 см;
• препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

Рак молочної залози:

• ад’ювантне лікування пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами;
• первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами;
• монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, яким не планують проведення стандартної терапії антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).

Поширений недрібноклітинний рак легенів (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).

Саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

• діюча речовина: паклітаксел;
• 1 мл концентрату містить 6 мг паклітакселу;
• допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, етанол безводний.

• Гіперчутливість до паклітакселу або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу (особливо до олії рицинової поліетоксильованої).
• Вагітність та період годування груддю.
• Нейтропенія до початку лікування (початкова кількість нейтрофілів <1,5109/л, у випадку саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів <1109/л), тромбоцитопенія (<100×109/л).
• Тяжкі порушення функції печінки.
• Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках – з летальним наслідком; нечасто – септичний шок; рідко* – пневмонія, перитоніт, сепсис; дуже рідко – псевдомембранозний коліт.

З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч; рідко* – фебрильна нейтропенія; дуже рідко* – гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; частота невідома – синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), часто у поєднанні зі сепсисом або поліорганною недостатністю*.

З боку імунної системи: дуже часто – незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання); нечасто – реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вжиття терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко* – анафілактичні реакції; дуже рідко* – анафілактичний шок; частота невідома – бронхоспазм.

З боку нервової системи: дуже часто – нейротоксичність** (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість; часто – депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку; рідко* – моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів); дуже рідко* – вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади («grand mal»), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку серцевої системи: часто – брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність; нечасто – застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія; рідко – серцева недостатність; дуже рідко* – фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи: дуже часто – артеріальна гіпотензія; часто – вазодилатація (припливи); нечасто – артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко* – шок; частота невідома* – флебіт.

З боку дихальної системи: часто – носова кровотеча; рідко* – задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко* – кашель, легенева гіпертензія.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі; часто – сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія; рідко* – обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит; дуже рідко* – мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; часто – транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри, сухість шкіри, акне; нечасто – зміна кольору нігтів; рідко* – свербіж; висипання, еритема, набряк; дуже рідко* – синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту від сонця рук і ніг), фолікуліт; частота невідома* – склеродермія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії*.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині; частота невідома* – системний червоний вовчак.

Концентрат для приготування розчину для інфузій слід розвести перед застосуванням та вводити внутрішньовенно. До початку лікування паклітакселом усім пацієнтам необхідно отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н2-рецепторів за такою схемою:

Дексаметазон 20 мг перорально або внутрішньовенно - (8-20 мг – для пацієнтів зі саркомою Капоші). При пероральному застосуванні: приблизно за 6 і 12 годин до введення паклітакселу.

При внутрішньовенному застосуванні: за 30-60 хвилин до введення паклітакселу.

Дифенгідрамін (або еквівалентний антигістамінний препарат) 50 мг внутрішньовенно За 30-60 хвилин до введення паклітакселу.

Циметидин або ранітидин 300 мг внутрішньовенно, 50 мг внутрішньовенно За 30-60 хвилин до введення паклітакселу.

Через можливість розвитку тяжких реакцій гіперчутливості мають бути в наявності відповідні препарати симптоматичної терапії.

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм.

Хіміотерапія першої лінії раку яєчників

Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином.

Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:

• паклітаксел у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла слід вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2 поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні;
• паклітаксел у дозі 135 мг/м2 поверхні тіла вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2 поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників

Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій. Зазвичай слід призначати не більше 4 курсів з інтервалами 3 тижні.

Ад’ювантна хіміотерапія раку молочної залози

Паклітаксел слід призначати після терапії антрациклінами або циклофосфамідами. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій. Проводити 4 курси з інтервалами 3 тижні. Проводити після терапії антрациклінами або циклофосфамідами.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози

При застосуванні у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2 поверхні тіла) паклітаксел слід вводити через 24 години після доксорубіцину.

Рекомендована доза паклітакселу – 220 мг/м2 поверхні тіла, вводити шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій з інтервалами між курсами 3 тижні. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або одразу після введення наступних доз трастузумабу, якщо попереднє введення переносилося добре (детальніше щодо дозування трастузумабу див. інструкцію лікарського засобу трастузумаб).

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози

Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легенів

Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій, потім застосовувати цисплатин у дозі 80 мг/м2 поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД

Рекомендована доза препарату становить 100 мг/м2 поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій через кожні 2 тижні.

Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×109/л (≥ 1,0×109/л – у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л – у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5×109/л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20 % (для хворих на саркому Капоші – на 25 %).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його протипоказано призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом, та принаймні 6 місяців після закінчення лікування паклітакселом, та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала.

Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груддю. Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

Діти

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені, тому паклітаксел не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У період лікування паклітакселом необхідно утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що Паклітаксел-ААР містить етанол, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Симптоми: основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування: у випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Зберігати при температурі не вище 30С в оригінальній упаковці з метою захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

діюча речовина: паклітаксел;

1 мл концентрату містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, етанол безводний.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, без видимих часток, від безбарвного до ледь жовтуватого кольору в’язкий розчин.

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани.

Код АТХ L01C D01.

Фармакодинаміка.

Паклітаксел є антимітогеном рослинного походження, що діє на мікротрубочковий апарат клітини. Він стимулює складання мікротрубочок із димерів тубуліну і стабілізує мікротрубочки внаслідок пригнічення деполімеризації, що спричинює пригнічення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що важливо для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних структур або «зв’язок» мікротрубочок упродовж клітинного циклу, а також множинних «зірок» із мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Концентрація паклітакселу у плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшується відповідно до двофазної кінетики.

Фармакокінетика паклітакселу визначалася після вливання препарату у дозах 135 і 175 мг/м² протягом 3 і 24 годин відповідно. Середній напівперіод термінальної фази становить від 3 до 52,7 години, а середні значення загального кліренсу варіювали від 11,6 до 24 л/год/м²; загальний кліренс має тенденцію до зниження при вищих концентраціях паклітакселу у плазмі крові. Середній об’єм розподілу у рівноважному стані варіював від 198 до 688 л/м², що вказує на інтенсивний позасудинний розподіл і/або зв’язування з тканинами.

Протягом 3-годинних вливань фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози стає нелінійною. При збільшенні дози препарату на 30 % (від 135 до 175 мг/м² поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) підвищувалася і площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалася відповідно на 75 і 81 %.

Після введення паклітакселу в дозі 100 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій середній показник Cmax у 19 хворих зі саркомою Капоші становив 1530 нг/мл (діапазон: 761–2860 нг/мл), середня AVC – 5619 нг•год/мл (діапазон: 2609–9428 нг•год/мл), кліренс – 20,6 л/год•м² (діапазон: 11–38 л/год•м²), об’єм розподілу – 291 л/м² (діапазон: 121–638 л/м²), а період напіввиведення у термінальній фазі – 23,7 години (діапазон: 12–33 години).

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного хворого були мінімальні. При численних курсах лікування кумуляції паклітакселу не спостерігається.

Дослідження in vitro показують, що 89-98 % паклітакселу зв’язується з білками плазми крові людини. Наявність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв’язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини остаточно не досліджений. Середнє загальне виділення незміненого препарату зі сечею змінюється з 1,3 до 12,6 % від введеної дози, що вказує на інтенсивний ненирковий кліренс. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Ймовірно, паклітаксел метаболізується переважно у печінці за участю ізоферментів системи цитохрому Р450 і виводиться з жовчю.

Після введення паклітакселу, поміченого радіоактивним ізотопом, у середньому 26 %, 2 % і 6 % радіоактивності було екскретовано з калом відповідно у вигляді 6α-гідроксипаклітакселу, 3’-р-гідроксипаклітакселу і 6α-3’-р-дигідроксипаклітакселу. Утворення цих гідроксильованих метаболітів каталізується відповідно ізоферментами CYP2C8, CYP3A4 і разом CYP2C8+CYP3A4. Вплив порушень функції нирок або печінки на метаболізм паклітакселу в організмі після 3-годинного вливання не досліджувався. Фармакокінетичні показники в одного пацієнта, який потребував гемодіалізу і лікувався паклітакселом у дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних інфузій, не відрізнялися від показників у хворих без порушень функції нирок.

При комбінованому застосуванні паклітакселу і доксорубіцину було відзначено збільшення тривалості розподілу та елімінації доксорубіцину і його метаболітів. При введенні паклітакселу одразу після доксорубіцину показники загальної експозиції доксорубіцину у плазмі крові були на 30 % вищі, ніж при введенні паклітакселу через 24 години після доксорубіцину.

Для застосування паклітакселу в комбінації з іншими методами терапії слід звернутися до відповідних інструкцій щодо застосування цисплатину, доксорубіцину та трастузумабу для подальшої інформації щодо застосування цих лікарських засобів.

· Рак яєчників:

– препарат першої лінії для лікування раку яєчників, а також у комбінації з цисплатином при поширеній формі раку яєчників або при залишкових пухлинах після лапаротомії розміром більше 1 см;

– препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчників, якщо стандартна терапія препаратами платини виявилася неефективною.

· Рак молочної залози:

– ад’ювантне лікування пацієнтів з ураженням лімфатичних вузлів після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами;

– первинна хіміотерапія місцевопоширеного або метастатичного раку молочної залози у комбінації з антрациклінами або з трастузумабом у разі виявленої імуногістохімічним методом надекспресії онкопротеїну HER-2 (3+) або ж при наявності протипоказань до терапії антрациклінами;

· монотерапія метастатичного раку молочної залози у хворих, яким не планують проведення стандартної терапії антрациклінами, або ж у разі неефективності попередньої терапії антрациклінами).

· Поширений недрібноклітинний рак легенів (комбінована хіміотерапія з цисплатином у разі неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії).

· Саркома Капоші у хворих на СНІД (терапія другої лінії поширеної саркоми Капоші у разі неефективності попередньої терапії ліпосомальними антрациклінами).

- Гіперчутливість до паклітакселу або до будь-якого іншого компонента лікарського засобу (особливо до олії рицинової поліетоксильованої).

- Вагітність та період годування груддю.

- Нейтропенія до початку лікування (початкова кількість нейтрофілів 1,5´10⁹/л, у випадку саркоми Капоші у хворих на СНІД кількість нейтрофілів ´10⁹/л), тромбоцитопенія (9/л).

- Тяжкі порушення функції печінки.

- Супутні тяжкі неконтрольовані інфекції у хворих на саркому Капоші.

Інструкції медичному персоналу

При роботі з Паклітакселом-ААР, як і з іншими цитостатичними препаратами, необхідно дотримуватись обережності. Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися підготовлений персонал у спеціально відведеній ділянці з додержанням усіх правил асептики. Необхідно вживати усіх заходів для запобігання попаданню розчинів паклітакселу на шкіру і слизові оболонки, зокрема користуватися захисним одягом (халатами, шапочками, масками, окулярами й одноразовими рукавичками). Якщо це все ж таки трапилось, уражені ділянки шкіри слід промити водою з милом. У цих місцях можливе поколювання, жар і почервоніння шкіри. При потраплянні препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити великою кількістю води. При вдиханні розчинів паклітакселу можливі задишка, біль у грудях, печіння у горлі та нудота.

При охолодженні нерозпечатаних флаконів у препараті може утворюватися осад, який розчиняється при обережному збовтуванні або навіть без перемішування при досягненні кімнатної температури. Це явище не впливає на якість препарату. Якщо ж розчин залишається каламутним або в ньому наявний нерозчинений осад, препарат застосовувати не можна, такий флакон слід знищити згідно зі встановленою процедурою утилізації небезпечних відходів.

Вагітним жінкам не слід працювати з цитотоксичними препаратами.

Утилізація

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що були в контакті з паклітакселом, необхідно знищити відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин з урахуванням діючих нормативних актів щодо знищення небезпечних відходів.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу.

При комбінованому лікуванні паклітакселом і цисплатином раку яєчника паклітаксел рекомендується вводити перед цисплатином. У такому разі профіль безпеки такий самий, як і при монотерапії паклітакселом. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.

Оскільки елімінація доксорубіцину та його активних метаболітів може знижуватися при скороченні інтервалу між введенням паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.

Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами СYР2С8 і СYРЗА4 цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головною метаболічною трансформацією у людей є СYР2С8-опосередковане перетворення паклітакселу у 6α-гідроксипаклітаксел. Клінічно значущої взаємодії з іншими ферментами, крім СYР2С8, не очікується. Паралельний прийом кетоконазолу, потужного інгібітора СYРЗА4, не уповільнює виведення паклітакселу з організму, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно, без корекції доз. Інформація про можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами СYРЗА4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному застосуванні інгібіторів (наприклад, кетоконазолу та інших протигрибкових похідних імідазолу, еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу, клопідогрелю, циметидину, ритонавіру, саквінавіру, індинавіру та нелфінавіру) або індукторів (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів СYР2С8 і СYРЗА4.

Дослідження фармакокінетики паклітакселу у хворих зі саркомою Капоші, які одержували супутню терапію кількома препаратами, свідчать про значне зниження системного кліренсу паклітакселу при одночасному застосуванні нелфінавіру і ритонавіру, але не індинавіру. Інформації щодо взаємодії паклітакселу з іншими інгібіторами протеази недостатньо, тому паклітаксел необхідно з обережністю застосовувати пацієнтам, які отримують супутню терапію інгібіторами протеази.

Лікування Паклітакселом-ААР необхідно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних хіміотерапевтичних засобів. Оскільки можливі реакції гіперчутливості, в наявності повинно бути відповідне реанімаційне обладнання.

Оскільки можлива екстравазація під час введення препарату, рекомендується ретельно спостерігати за ділянкою інфузії щодо ознак можливої інфільтрації.

Перед введенням паклітакселу пацієнтам необхідно отримувати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н2-рецепторів. При комбінованому застосуванні разом із цисплатином Паклітаксел-ААР слід вводити перед цисплатином.

Тяжкі реакції гіперчутливості, які характеризуються задишкою, артеріальною гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менше ніж в 1 % хворих, які застосовували паклітаксел після адекватної премедикації. Ймовірно, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіперчутливості вливання паклітакселу необхідно негайно припинити і розпочати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідно визначати вміст формених елементів крові не менше двох разів на тиждень. Хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня ≥ 1,5´10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л – у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів — ≥ 100´10⁹/л (≥ 75×10⁹/л у разі саркоми Капоші). Під час клінічних досліджень більшість хворих зі саркомою Капоші отримували гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ).

Ризик токсичних ефектів (зокрема мієлосупресії III–IV ступеня тяжкості) вищий у пацієнтів із порушеннями функції печінки. При введенні паклітакселу шляхом 3-годинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при тривалішому введенні паклітакселу у хворих із помірними порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. Дотепер недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих із тяжким холестазом відсутня. Пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не слід лікувати паклітакселом.

Тяжкі порушення провідності серця відзначалися рідко. При появі тяжких порушень провідності під час лікування зазначеним препаратом необхідно призначити відповідне лікування, а в разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму під час першої години введення паклітакселу. Під час введення паклітакселу можливий розвиток артеріальної гіпотензії, артеріальної гіпертензії та брадикардії.

Тяжкі серцево-судинні порушення частіше спостерігаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, ніж у хворих на рак молочної залози або яєчників. Під час клінічних досліджень був зафіксований один випадок розвитку серцевої недостатності після терапії паклітакселом у пацієнта зі саркомою Капоші, хворого на СНІД.

Коли паклітаксел застосовують у поєднанні з доксорубіцином або трастузумабом для первинної хіміотерапії метастатичного раку молочної залози, необхідно приділяти увагу контролю функції серця. Хворі, яким планують таку комбіновану терапію, перед початком лікування повинні проходити ретельне кардіологічне обстеження, що включає ЕКГ і ЕхоКГ-дослідження, а також MUGA-сканування. У процесі лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці). Такий моніторинг дає змогу вчасно виявляти розвиток порушень функції серця. При прийнятті рішення про частоту контролю функції шлуночків необхідно враховувати кумулятивну дозу антрациклінів (у мг/м² поверхні тіла). Якщо результати досліджень свідчать про порушення функції серця, навіть безсимптомні, необхідно ретельно зважувати потенційну користь від продовження лікування і можливий ризик ушкодження серця, інколи необоротного. У разі продовження комбінованої хіміотерапії необхідно частіше контролювати функцію серця (кожні 1–2 курси).

Хоча периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються рідко. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу паклітакселу рекомендується знизити на 20 % (у хворих на саркому Капоші – на 25 %). Периферична нейропатія може розвинутися вже після першого курсу терапії і ставати тяжчою при продовженні лікування паклітакселом. Тяжка нейротоксичність частіше виникала у пацієнтів, хворих на недрібноклітинний рак легенів та рак яєчників, які пройшли першу лінію хіміотерапії паклітакселом у вигляді 3-годинної інфузії в комбінації з цисплатином, ніж у пацієнтів, які отримували окремо паклітаксел або циклофосфамід з подальшим введенням цисплатину. Сенсорні порушення зазвичай слабшають або зникають протягом кількох місяців після припинення терапії паклітакселом. Наявна нейропатія внаслідок попередньої хіміотерапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.

Тяжкі порушення функції печінки

Препарат не рекомендується призначати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки, оскільки може підвищитися ризик токсичного впливу препарату, зокрема мієлосупресія ІІІ-ІV ступеня.

При введенні паклітакселу шляхом 3-годинних інфузій не спостерігається посилення токсичних ефектів у пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки. Однак при більш тривалому введенні паклітакселу у хворих з помірними або тяжкими порушеннями функції печінки може спостерігатися більш виражена мієлосупресія. Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел. Пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом з метою виявлення ознак розвитку глибокої мієлосупресії. Дотепер недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Інформація про лікування паклітакселом хворих з тяжким холестазом відсутня.

Внутрішньоартеріальне застосування

Необхідно вживати усіх заходів для запобігання внутрішньоартеріальному введенню паклітакселу, оскільки експерименти на тваринах виявили тяжкі тканинні реакції після внутрішньоартеріального введення препарату.

Псевдомембранозний коліт

Рідко при лікуванні паклітакселом повідомляли про розвиток псевдомембранозного коліту, включаючи випадки, коли пацієнти одночасно не лікувалися антибіотиками. Це необхідно враховувати при диференціальній діагностиці у разі розвитку тяжкої або персистуючої діареї у процесі або незабаром після лікування паклітакселом.

Тяжкий мукозит

У пацієнтів зі саркомою Капоші рідко відзначався тяжкий мукозит. Якщо такі реакції з’являються, дозу паклітакселу слід зменшити на 25 %.

Інтерстиціальний пневмоніт

При хіміотерапії паклітакселом у поєднанні з променевою терапією на ділянку легенів, незалежно від їхньої послідовності, були відзначені випадки розвитку інтерстиціального пневмоніту.

Комбіноване застосування з іншими антинеопластичними препаратами

При застосуванні паклітакселу у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами (цисплатином, доксорубіцином, трастузумабом) необхідно враховувати рекомендації щодо застосування цих лікарських засобів.

Застосування у пацієнтів віком від 75 років

Для пацієнтів віком від 75 років не виявлено ніякої користі при застосуванні комбінованої терапії паклітакселу та гемцитабіну порівняно з монотерапією гемцитабіном. У пацієнтів літнього віку (≥75 років), які отримували паклітаксел та гемцитабін, спостерігався більш високий рівень серйозних побічних реакцій та побічних реакцій, що призвели до припинення лікування, включаючи гематологічну токсичність, периферичну невропатію, зниження апетиту та дегідратацію.

Застосування у пацієнтів з метастазами у ЦНС

Ефективність та безпеку застосування паклітакселу пацієнтам із метастазами ЦНС не встановлено. Метастази ЦНС зазвичай не добре контролюються систематичною хіміотерапією.

Пацієнти не європеоїдної раси

Є обмежені дані щодо застосування паклітакселу у пацієнтів не європеоїдної раси і поточних даних недостатньо, щоб рекомендувати додаткове коригування дози.

Допоміжні речовини

Оскільки паклітаксел містить етанол, слід враховувати його можливий вплив на ЦНС, а також інші можливі ефекти. Застосування препарату може бути шкідливим для пацієнтів, хворих на алкоголізм. Цю інформацію необхідно враховувати при застосуванні даного лікарського засобу пацієнтам групи підвищеного ризику, таким як пацієнти із захворюваннями печінки або епілепсією.

Паклітаксел містить олію рицинову поліетоксильовану, яка може викликати тяжкі алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Інформація про лікування паклітакселом вагітних жінок відсутня. Як і інші цитотоксичні препарати, паклітаксел може шкідливо впливати на плід, тому його протипоказано призначати у період вагітності. Жінкам та чоловікам слід користуватися контрацептивними засобами, щоб запобігти вагітності у період лікування паклітакселом, та принаймні

6 місяців після закінчення лікування паклітакселом, та негайно інформувати лікаря, якщо вагітність все ж таки настала.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає паклітаксел у грудне молоко людини. Паклітаксел протипоказаний жінкам, які годують груддю. Під час лікування паклітакселом годування груддю слід припинити.

Фертильність

Паклітаксел чинить тератогенну, ембріотоксичну і мутагенну дію.

У разі необхідності потрібно провести кріоконсервацію сперми у чоловіків до початку лікування паклітакселом через можливий розвиток безпліддя.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У період лікування паклітакселом необхідно утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. Необхідно враховувати, що Паклітаксел-ААР містить етанол, а деякі побічні ефекти можуть негативно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Концентрат для приготування розчину для інфузій слід розвести перед застосуванням та вводити внутрішньовенно. До початку лікування паклітакселом усім пацієнтам необхідно отримати премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами та антагоністами Н2-рецепторів за такою схемою:

Через можливість розвитку тяжких реакцій гіперчутливості мають бути в наявності відповідні препарати симптоматичної терапії.

Розчин паклітакселу необхідно вводити внутрішньовенно краплинно за допомогою інфузійних систем із вбудованими мембранними фільтрами з розміром пор ≤ 0,22 мкм.

Хіміотерапія першої лінії раку яєчників

Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином.

Відповідно до тривалості інфузії рекомендуються дві дози паклітакселу:

– паклітаксел у дозі 175 мг/м² поверхні тіла слід вводити шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 3 години, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні;

– паклітаксел у дозі 135 мг/м² поверхні тіла вводити у вигляді 24-годинної внутрішньовенної інфузії, потім вводити цисплатин у дозі 75 мг/м² поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування — 3 тижні.

Хіміотерапія другої лінії раку яєчників

Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій. Зазвичай слід призначати не більше 4 курсів з інтервалами 3 тижні.

Ад’ювантна хіміотерапія раку молочної залози

Паклітаксел слід призначати після терапії антрациклінами або циклофосфамідами. Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій. Проводити 4 курси з інтервалами 3 тижні. Проводити після терапії антрациклінами або циклофосфамідами.

Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози

При застосуванні у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м² поверхні тіла) паклітаксел слід вводити через 24 години після доксорубіцину.

Рекомендована доза паклітакселу – 220 мг/м² поверхні тіла, вводити шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій з інтервалами між курсами 3 тижні. Паклітаксел можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або одразу після введення наступних доз трастузумабу, якщо попереднє введення переносилося добре (детальніше щодо дозування трастузумабу див. інструкцію лікарського засобу трастузумаб).

Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози

Паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія поширеного недрібноклітинного раку легенів

Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Паклітаксел вводити у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій, потім застосовувати цисплатин у дозі 80 мг/м² поверхні тіла. Інтервал між курсами лікування – 3 тижні.

Хіміотерапія саркоми Капоші у хворих на СНІД

Рекомендована доза препарату становить 100 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій через кожні 2 тижні.

Повторні введення можливі лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л – у разі саркоми Капоші), а тромбоцитів – до рівня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л – у разі саркоми Капоші). Хворим, у яких спостерігалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів була нижчою за 0,5×10⁹/л протягом 7 днів і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати на 20 % (для хворих на саркому Капоші – на 25 %).

Корекція дози протягом лікування хворих із метастатичним раком молочної залози, раком яєчників та поширеним недрібноклітинним раком легенів

Наступну дозу паклітакселу можна вводити лише після збільшення кількості нейтрофілів до рівня ≥ 1500/мм³ та тромбоцитів – до рівня ≥ 10000/мм³.

Хворим, у яких відзначалася тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів 3 протягом 1 тижня і більше) або тяжка периферична нейропатія, наступні дози слід зменшувати до

20 % (для хворих із недрібноклітинним раком легенів та при терапії першої лінії раку яєчників) або на 25 % (для хворих із метастатичним раком молочної залози, раком яєчників та саркомою Капоші). Пацієнтам, у яких під час лікування паклітакселом спостерігається запалення слизової оболонки (ІІ ступеня тяжкості або вище), наступні дози паклітакселу слід зменшувати на 25 %.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки

Недостатньо даних щодо дозування для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки протипоказано призначати паклітаксел.

Лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок

Недостатньо даних щодо корекції дозування для хворих із порушеннями функції нирок.

Наступні дози паклітакселу необхідно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта.

Приготування розчину для внутрішньовенних інфузій

Перед застосуванням концентрат для приготування розчину для інфузій Паклітаксел-ААР необхідно розвести, додержуючись правил асептики, 0,9 % розчином хлориду натрію, 5 % розчином глюкози, 5 % розчином глюкози у 0,9 % розчині хлориду натрію або 5 % розчином глюкози у розчині Рінгера до кінцевої концентрації 0,3-1,2 мг/мл.

Розчини для інфузій, приготовані шляхом розведення Паклітакселу-ААР 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози, є фізично і хімічно стабільними протягом

24 годин при температурі не вище 25 °С і не потребують захисту від світла. З мікробіологічної точки зору розчин має бути введено одразу після розведення. Охолоджений засіб може випадати в осад, але може відновлюватися при знаходженні у приміщенні (при кімнатній температурі 25 °C). Слід утилізувати флакон, якщо розчин каламутний або якщо осад повторно не розчиняється. Заморожування не впливає на термін придатності. З мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після приготування. Якщо розчин не використовується негайно, за тривалістю й умовами його зберігання повинен стежити користувач (медичний персонал). Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, якщо тільки розчин не готувався у контрольованих і атестованих асептичних умовах.

Приготовані розчини для інфузій можуть бути каламутними, що зумовлено складом основи-носія. Фільтрація не дозволяє ліквідувати каламутність. Розчин паклітакселу необхідно вводити через вбудовані в інфузійні системи мембранні фільтри з розміром пор

Надходили поодинокі повідомлення про випадіння осаду в розчині для інфузій у процесі введення (зазвичай наприкінці 24-годинного періоду введення). Хоча точні причини утворення осаду не були з’ясовані, ймовірно, це явище обумовлене перенасиченням розчину для інфузій. Для зниження ризику утворення осаду розчин для інфузій необхідно вводити відразу ж після розведення й уникати надмірних струсів, вібрацій і збовтування. Інфузійну систему слід ретельно промити перед використанням. У процесі введення необхідно регулярно контролювати зовнішній вигляд розчину і при виявленні осаду припиняти інфузію.

Щоб мінімізувати вилужування діетилгексилфталату (ДЕГФ) з інфузійних мішків, систем або іншого медичного обладнання з пластифікованого полівінілхлориду (ПВХ), розведені розчини для інфузій слід зберігати у посуді з матеріалів, що не містять ПВХ (пляшках зі скла, поліпропілену, мішках із поліпропілену, поліолефіну) і вводити через інфузійні системи з поліетилену. Фільтри можна підключати короткими трубками з ПВХ, це не спричиняє значного вилужування ДЕГФ.

Діти.

Безпека та ефективність застосування паклітакселу дітям не встановлені, тому паклітаксел не рекомендується для застосування цій категорії пацієнтів.

Симптоми: основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейропатія, запалення слизових оболонок.

Лікування: у випадку передозування слід негайно припинити застосування препарату та проводити симптоматичне лікування з контролем вмісту формених елементів крові та стану функцій життєво важливих органів. Антидот паклітакселу невідомий.

Якщо не зазначено інше, наведені нижче результати базуються на сукупних даних з безпеки для 812 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували монотерапію паклітакселом у клінічних дослідженнях. Оскільки група пацієнтів зі саркомою Капоші має значні особливості, наприкінці цього розділу представлено спеціальний підрозділ, що описує клінічне дослідження за участю 107 пацієнтів зі саркомою Капоші.

Якщо не вказано інше, частота і тяжкість зафіксованих несприятливих подій у цілому були однаковими у пацієнтів, які отримували паклітаксел для лікування раку яєчників, молочної залози або недрібноклітинного раку легенів. Вік пацієнтів не впливав значним чином на жоден із виявлених видів токсичності препарату.

Побічні реакції при монотерапії паклітакселом

Найпоширенішим побічним ефектом при лікуванні паклітакселом є пригнічення функції кісткового мозку: тяжка нейтропенія (3) спостерігалася у 28 % пацієнтів, але не супроводжувалася випадками гарячки. Тільки 1 % пацієнтів мали тяжку нейтропенію протягом ≥7 днів. Тромбоцитопенія спостерігалася в 11 % пацієнтів. У 3 % пацієнтів кількість тромбоцитів знижувалася до 3 щонайменше один раз під час дослідження. Анемія спостерігалася у 64 % пацієнтів, у тому числі тяжка (Hb

Нейротоксичність, переважно периферична нейропатія, імовірно, виникає частіше і в тяжчій формі на тлі 3-годинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг/м² (у 85 % випадків – нейротоксичність, у 15 % випадків – тяжка), ніж при інфузії паклітакселу в дозі 135 мг/м² протягом 24 годин (у 25 % випадків – периферична невропатія, у 3 % – тяжка) у комбінації з цисплатином. Виявлене очевидне зростання частоти тяжкої нейротоксичності у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень і карциномою яєчників при лікуванні інфузією паклітакселу протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Артралгія або міалгія спостерігалися у 60 % пацієнтів, у тяжкій формі – у 13 % пацієнтів.

Були окремі повідомлення про випадки синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто – у поєднанні зі сепсисом або дисфункцією декількох органів.

Облисіння спостерігалося у 87 % пацієнтів, які отримували паклітаксел. Більшість випадків облисіння спостерігалися в перший місяць після початку лікування паклітакселом. Значне випадіння волосся (≥50 %) очікує більшість пацієнтів, які зазнають облисіння.

Тяжкі реакції гіперчутливості з можливим летальним наслідком (такі як артеріальна гіпотензія, що потребує лікування, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що вимагають застосування бронходилататорів, генералізована кропив’янка) спостерігалися у 2 пацієнтів (

Місцеві реакції: у місцях ін’єкцій може спостерігатися локальний набряк, біль, еритема та індурація. Випадкова екстравазація може спричинити целюліт. Були повідомлення про випадки лущення шкіри, іноді пов’язані з екстравазацією. Можливі зміни пігментації шкіри. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату. Специфічне лікування реакцій екстравазації дотепер невідоме. У деяких випадках початок реакції у місці ін’єкції спостерігався відразу після тривалого вливання або розвивався із затримкою на 7–10 днів після ін’єкції.

Нижче наведений перелік побічних реакцій, що виникали у пацієнтів при монотерапії паклітакселом шляхом 3-годинних інфузій при лікуванні метастатичних форм раку (812 пацієнтів, які проходили лікування у клінічних дослідженнях), а також виявлені при постмаркетинговому нагляді*.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів, включаючи простий герпес, оральний кандидоз, фарингіт, риніт), у поодиноких випадках – з летальним наслідком; нечасто – септичний шок; рідко* – пневмонія, перитоніт, сепсис; дуже рідко – псевдомембранозний коліт.

З боку системи крові і лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, схильність до кровотеч; рідко* – фебрильна нейтропенія; дуже рідко* – гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром; частота невідома – синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром), часто у поєднанні зі сепсисом або поліорганною недостатністю*.

З боку імунної системи: дуже часто – незначні реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання); нечасто – реакції гіперчутливості уповільненого типу, серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вжиття терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив’янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія); рідко* – анафілактичні реакції; дуже рідко* – анафілактичний шок; частота невідома – бронхоспазм.

З боку метаболізму: дуже рідко – анорексія, втрата та збільшення маси тіла; частота невідома* – синдром лізису пухлини.

З боку психіки: дуже рідко* – сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: дуже часто – нейротоксичність** (переважно периферична нейропатія), парестезія, сонливість; часто – депресія, тяжка нейропатія (переважно периферична нейропатія), нервозність, безсоння, порушення мислення, гіпокінезія, порушення ходи, гіпестезія, спотворення смаку; рідко* – моторна нейропатія (що виявляється у помірно вираженій слабкості дистальних м’язів); дуже рідко* – вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади («grand mal»), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.

З боку органів зору: нечасто – сухість очей, послаблення зору, дефект поля зору; дуже рідко*– ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих; частота невідома* – макулярний набряк, фотопсія, плаваючі помутніння у скловидному тілі.

З боку органів слуху і лабіринту: дуже рідко* – ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.

З боку серцевої системи: часто – брадикардія, тахікардія, підвищене серцебиття, непритомність; нечасто – застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, атріовентрикулярна блокада і непритомність, кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, аритмія, екстрасистолія; рідко – серцева недостатність; дуже рідко* – фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.

З боку судинної системи: дуже часто – артеріальна гіпотензія; часто – вазодилатація (припливи); нечасто – артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт; дуже рідко* – шок; частота невідома* – флебіт.

З боку дихальної системи: часто – носова кровотеча; рідко* – задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність; дуже рідко* – кашель, легенева гіпертензія.

З боку травної системи: дуже часто – нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок, стоматит, біль у животі; часто – сухість у роті, виразки у роті, мелена, диспепсія; рідко* – обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, гострий панкреатит; дуже рідко* – мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцит, нейтропенічний коліт, гіпогідратація.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко* – некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначалися випадки з летальним наслідком).

З боку шкіри і підшкірних тканин: дуже часто – алопеція; часто – транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри, сухість шкіри, акне; нечасто – зміна кольору нігтів; рідко* – свербіж; висипання, еритема, набряк; дуже рідко* – синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив’янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, необхідно носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту від сонця рук і ніг), фолікуліт; частота невідома* – склеродермія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії*.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто – артралгія, міалгія, біль у кістках, судоми в ногах, міастенія, біль у спині; частота невідома* – системний червоний вовчак.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія; рідко – ниркова недостатність.

Загальні розлади та порушення у місці введення: часто – реакції в місцях ін’єкцій (локалізований набряк, біль, еритема, індурація, слабкість, знебарвлення та набряк шкіри, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз і некроз шкіри); рідко* – астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання. Є поодинокі повідомлення про рецидиви шкірних реакцій у місцях попередньої екстравазації паклітакселу після наступних введень препарату.

Лабораторні показники: часто – значне (у 5 разів і більше порівняно з нормою) підвищення рівнів АСТ, АЛТ і лужної фосфатази; нечасто – значне підвищення рівня білірубіну; рідко* – підвищення рівня креатиніну крові.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – дизурія; рідко – ниркова недостатність.

* Повідомлялося протягом постмакетингового нагляду паклітакселу.

** Можуть залишатися протягом 6 місяців після відміни паклітакселу.

Опис деяких побічних реакцій

У пацієнток із раком молочної залози, які отримали паклітаксел як допоміжне лікування після стандартної комбінованої терапії антрациклінами або циклофосфамідами (AC), порівняно з пацієнтками, які отримували тільки АC, частіше спостерігалися ознаки нейросенсорної токсичності, реакції гіперчутливості, артралгія/міалгія, анемія, інфекції, гарячка, нудота/блювання і діарея. Проте частота цих явищ відповідала частоті при застосуванні монотерапії паклітакселом, як було зазначено вище.

Токсична дія на кровоносну і лімфатичну систему

Мієлосупресія є головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Протягом першого циклу лікування тяжка нейтропенія (3) спостерігалася у 20 % пацієнтів. Протягом усього періоду терапії тяжка нейтропенія спостерігалася у 39 % пацієнтів. Нейтропенію, що тривала понад 7 днів, було зафіксовано у 41 % хворих, і нейтропенію, що тривала протягом 30–35 днів, – у 8 % пацієнтів. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота виникнення нейтропенії класу 4, яка тривала 7 днів і більше, становила 22 %.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у пацієнтів під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди, які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50 % пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (9/л) – у 9 %. Лише у 14 % хворих кількість тромбоцитів знижувалася нижче рівня 75×10⁹/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менш ніж у 3 % пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb у 10 %. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21 % пацієнтів.

Побічні реакції при комбінованій хіміотерапії

Паклітаксел із цисплатином

При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були більшими при введенні паклітакселу у дозі 175 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85 % пацієнтів, у 15 % – тяжкі), ніж при введенні паклітакселу у дозі 135 мг/м² поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25 % пацієнтів, у 3 % – тяжкі) у комбінації з цисплатином.

У хворих на недрібноклітинний рак легенів і в хворих на рак яєчників, які отримували паклітаксел протягом 3 годин з подальшим введенням цисплатину, збільшувалася частота виникнення випадків тяжкої нейротоксичності. Периферична нейропатія може розвинутися після першого ж курсу лікування і посилюватися після наступних введень паклітакселу. Іноді вона є причиною відміни терапії паклітакселом. Сенсорна симптоматика послаблюється або зникає через кілька місяців після припинення лікування паклітакселом. Існуюча нейропатія внаслідок попередньої терапії не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

У пацієнтів, які отримували паклітаксел і цисплатин, підвищений ризик розвитку ниркової недостатності порівняно з пацієнтами, які отримували лише цисплатин при лікуванні гінекологічних пухлин.

Нижче викладені результати двох великих досліджень хіміотерапії першої лінії раку яєчника (паклітаксел + цисплатин; понад 1050 пацієнток); двох досліджень фази III лікування першої лінії метастатичного раку молочної залози: одне дослідження комбінації з доксорубіцином (паклітаксел + доксорубіцин; 267 пацієнток), інше дослідження комбінації з трастузумабом (плановий аналіз підпопуляції паклітаксел + трастузумаб: 188 пацієнток) і двох досліджень фази III лікування пізніх стадій недрібноклітинного раку легенів (паклітаксел + цисплатин; більше 360 пацієнтів).

У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії та реакцій гіперчутливості були більшими, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були меншими у групі, яка одержувала паклітаксел шляхом 3-х внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.

При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, гарячки та діареї були вище при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м² поверхні тіла шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину в дозі 50 мг/м² поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубіцином (50 мг/м²) і циклофосфамідом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м²) і доксорубіцином (50 мг/м²) були меншими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це можна пояснити застосуванням кортикостероїдів.

Паклітаксел із трастузумабом

При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом 3-годинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота перелічених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв’язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8 % порівняно з 1 %), інфекції (46 % порівняно з 27 %), озноб (42 % порівняно з 4 %), гарячка (47 % порівняно з 23 %), кашель (42 % порівняно з 22 %), висипання (39 % порівняно з 18 %), артралгія (37 % порівняно з 21 %), тахікардія (12 % порівняно з 4 %), діарея (45 % порівняно з 30 %), артеріальна гіпертензія (11 % порівняно з 3 %), носові кровотечі (18 % порівняно з 4 %), вугри (11 % порівняно з 3 %), простий герпес (12 % порівняно з 3 %), випадкові травми (13 % порівняно з 3 %), безсоння (25 % порівняно з 13 %), риніт (22 % порівняно з 5 %), синусит (21 % порівняно з 7 %), реакції в місцях ін’єкцій (7 % порівняно з 1 %). Розбіжності у частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом та трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.

Паклітаксел з доксорубіцином

Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більше ніж на 20 %) спостерігалися у хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, та у хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила наслідком. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких випадків із летальним наслідком, пацієнти відповідали на адекватну терапію.

Особливі групи пацієнтів

Радіаційний пневмоніт був зареєстрований у пацієнтів, які проходили одночасно променеву терапію.

Побічні ефекти у хворих на СНІД зі саркомою Капоші

За винятком побічних ефектів з боку системи кровотворення і печінки, частота і тяжкість небажаних ефектів у пацієнтів зі саркомою Капоші і у хворих з іншими солідними пухлинами, які одержували монотерапію паклітакселом, були порівнянними.

Пригнічення функції кісткового мозку було головним дозолімітуючим токсичним ефектом. Найбільш істотним проявом гематологічної токсичності була нейтропенія. Під час першого курсу терапії тяжка нейтропенія (9/л) спостерігалася у 20 % пацієнтів. За весь період лікування тяжка нейтропенія була відзначена у 39 % пацієнтів. Тривалість нейтропенії становила більше 7 діб у 41 % хворих і 30–35 діб – у 8 % хворих. В усіх пацієнтів, які перебували під наглядом, гематологічні показники нормалізувалися протягом 35 діб. Частота нейтропенії 4-го ступеня тяжкості тривалістю більше 7 діб становила 22 %.

Нейтропенічна гарячка, пов’язана з лікуванням паклітакселом, була відзначена у 14 % пацієнтів під час 1,3 % курсів терапії. У процесі лікування паклітакселом було відзначено три септичні епізоди (2,8 %), які призвели до летального наслідку.

Тромбоцитопенія спостерігалася у 50 % пацієнтів, а тяжка тромбоцитопенія (9/л) – у 9 %. Лише у 14 % хворих кількість тромбоцитів знижувалася нижче рівня 75×10⁹/л щонайменше 1 раз у процесі лікування. Епізоди кровотеч, пов’язані з терапією паклітакселом, були відзначені менше ніж у 3 % пацієнтів, але вони були локалізовані.

Анемія (Hb

у 10 %. Трансфузій еритроцитарної маси потребував 21 % пацієнтів.

Гепатобіліарні розлади: можливе підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази і АСТ було відзначено відповідно у 28 %, 43 % і 44 % пацієнтів з нормальними початковими показниками функції печінки (більше половини цих пацієнтів одержували інгібітори протеази). Значне підвищення зазначених показників спостерігалося в 1 % випадків.

Під час постмаркетингового спостереження за паклітакселом був зареєстрований параліч черепно-мозкових нервів.

Паклітаксел з гемцитабіном

З боку нирок та сечовидільної системи: у пацієнтів, які отримували паклітаксел та гемцитабін, можливий розвиток гемолітико-уремічного синдрому.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Після розведення розчин для інфузій є хімічно і фізично стабільним протягом 24 годин при температурі не вище 25 °С і не потребують захисту від світла.

З мікробіологічної точки зору розчин має бути введено віддразу після розведення. Якщо розчин не введено відразу, відповідальність за тривалість та умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач (медичний персонал).

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці з метою захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Олія рицинова поліетоксильована, яка входить до складу Паклітакселу-ААР, може спричинити вилужування діетилгексилфталату (DEHP) з пластифікованого ПВХ. Інтенсивність цього процесу залежить від тривалості дії і концентрації олії рицинової. Тому готувати, зберігати і вводити розчини для інфузій необхідно з використанням контейнерів і систем, що не містять ПВХ.

Не застосовувати з іншими розчинниками, окрім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

По 5 мл (30 мг) або по 16,7 мл (100 мг), або по 43,4 мл (260 мг), або по 50 мл (300 мг) у флаконі; по 1 або 10 флаконів у картонній коробці.

За рецептом.

Венус Ремедіс Лімітед / Venus Remedies Limited.

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕПІП Фаза-І (Екстн), Бхатолі Калан, Бадді, Дістт. Солан, Хімачал Прадеш, 173205, Індія / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС / AAR PHARMA FZ-LLC.

Приміщення 702, 7-й поверх, Будівля: ДіЕсСі Тауер, п/с – 478837, Дубай, Об’єднані Арабські Емірати / Premises 702, 7^th Floor, Building: DSC Tower, Post Box – 478837, Dubai, United Arab Emirates.