Паклитаксел-ААР концентрат для раствора для инфузий 6 мг/мл флакон 50 мл (300 мг) 1 шт

Рак яичников:

• препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в сочетании с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;
• препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

Рак молочной железы:

• адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;
• первичная химиотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае обнаруженной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
• монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которым не планируют проведение стандартной терапии антрациклинами, или в случае неэффективности предварительной терапии антрациклинами).

Распространенный немелкоклеточный рак легких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).

Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши при неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами).

• действующее вещество: паклитаксел;
• 1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;
• другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, этанол безводный.

• Гиперчувствительность к паклитакселу или к любому другому компоненту лекарственного средства (особенно к маслу рицинового полиэтоксилированного).
• Беременность и период кормления грудью.
• Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов <1,5109/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1109/л), тромбоцитопения (<100×109/л).
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис; очень редко – псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* – фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью*.

Со стороны иммунной системы: очень часто – незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдо потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок; частота неизвестна – бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейротоксичность ** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто – депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса; редко* – моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность; очень редко* – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто – вазодилатация (приливы); нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; частота неизвестна* – флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; редко* – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* – кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе; часто – сухость во рту, язвы во рту, молота, диспепсия; редко* – обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне; нечасто – изменение цвета ногтей; редко* – зуд; сыпь, эритема, отек; очень редко* – синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног); частота неизвестна* – склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия, боли в костях, судороги в ногах, миастения, боли в спине; частота неизвестна* – системная красная волчанка.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме:

Дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг – для пациентов с саркомой Капоши). При пероральном применении: примерно за 6 и 12 ч до введения паклитаксела.

При в/в применении: за 30-60 минут до введения паклитаксела.

Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) 50 мг внутривенно. За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Циметидин или ранитидин 300 мг внутривенно, 50 мг внутривенно. За 30-60 минут до введения паклитаксела.

Из-за возможности развития тяжелых реакций гиперчувствительности должны наличествовать соответствующие препараты симптоматической терапии.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.

Согласно длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

Паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 ч, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели;

паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидами.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 ч после доксорубицина.

Рекомендуемая доза паклитаксела – 220 мг/м2 поверхности тела, вводить путем 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующих доз трастузумаба, если предварительное введение переносилось хорошо (подробнее о дозировке трастузумаба см. инструкцию лекарственного средства трастузумаб).

Химиотерапия второй линии рака молочной железы

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легких

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом

Рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий через каждые 2 недели.

Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л (≥ 1,0×109/л – при саркоме Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л – при саркоме Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая не

йропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши – на 25%).

Применение в период беременности или кормления грудью

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, поэтому его противопоказано назначать в период беременности. беременность все же наступила.

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, которые кормят грудью.

Дети

Безопасность и эффективность применения паклитаксела не установлены детям, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки является угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Хранить при температуре не выше 30С в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела;

другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, без видимых частиц, от бесцветного едва желтоватого цвета вязкий раствор.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны.

Код АТХ L01C D01.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки вследствие угнетения деполимеризации, что приводит к угнетению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что важно для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Фармакокинетика паклитаксела определялась после вливания препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний полупериод терминальной фазы составляет от 3 до 52,7 ч, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/ч/м.2; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями.

В течение 3-часовых вливаний фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 до 175 мг/м2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) повышалась и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81%.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AVC – 5619 нг•ч/мл (диапазон: 2609–94 ч/мл), клиренс – 20,6 л/час•м2 (диапазон: 11–38 л/час•м2), объем распределения – 291 л/м2 (диапазон: 121-638 л/м2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 часа (диапазон: 12–33 часа).

Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого больного были минимальны. При многочисленных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается.

Исследования in vitro показывают, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела у человека совсем не исследован. Среднее общее выделение неизмененного препарата с мочой изменяется с 1,3% до 12,6% от введенной дозы, что указывает на интенсивный непочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел преимущественно метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью.

После введения паклитаксела, замеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после 3-часового вливания не исследовалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых инфузий, не отличавшихся от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 ч после доксорубицина.

Для применения паклитаксела в сочетании с другими методами терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению цисплатина, доксорубицина и трастузумаба для получения дополнительной информации о применении этих лекарственных средств.

• Рак яичников:

– препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см;

– препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.

• Рак молочной железы:

– адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами;

– первичная химиотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае обнаруженной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

• монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которым не планируют проведение стандартной терапии антрациклинами, или в случае неэффективности предварительной терапии антрациклинами).
• Распространенный немелкоклеточный рак легких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
• Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предварительной терапии липосомальными антрациклинами).

- Гиперчувствительность к паклитакселу или к любому другому компоненту лекарственного средства (особенно к маслу рицинового полиэтоксилированного).

- беременность и период кормления грудью.

- Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов 1,5'109/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов ´109/л), тромбоцитопения (9/л).

- тяжелые нарушения функции печени.

- Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.

Инструкции медицинскому персоналу

При работе с Паклитакселом-ААР, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенном участке с соблюдением всех правил асептики. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если это все же произошло, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жар и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или в нем имеется нерастворенный осадок, препарат применять нельзя, такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами.

Утилизация

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации цитотоксических отходов с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами СYР2С8 и СYРЗА4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей является СYР2С8-опосредованное превращение паклитаксела в 6-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме СYР2С8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, мощного ингибитора СYРЗА4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами СYРЗА4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопид нелфинавира) или индукторов ( например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Лечение Паклитакселом-ААР необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, налицо должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация при введении препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за участком инфузии по признакам возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам следует получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином Паклитаксел-ААР следует вводить перед цисплатином.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензией (требующие соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, применявших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности вливание паклитаксела необходимо немедленно прекратить и приступить к симптоматическому лечению, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (в основном нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Больным не следует снова назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1,5'109/л (≥ 1,0×109/л – в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – ≥ 100´109/л (≥ 75×109/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. До сих пор недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а при дальнейшем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма во время часа введения паклитаксела. При введении паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

При применении паклитаксела в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которым планируют комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков нужно учесть кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследований свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при дальнейших курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется снизить на 20% (у больных саркомой Капоши – на 25%). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться более тяжелой при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосф. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предварительной химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Тяжелые нарушения функции печени

Препарат не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности, миелосупрессия ІІІ-ІV степени.

При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. До сих пор недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Внутриартериальное применение

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщали о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике при развитии тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

Тяжкий мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует снизить на 25%.

Интерстициальный пневмонит

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на участок легких независимо от их последовательности были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) следует учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение у пациентов в возрасте от 75 лет.

Для пациентов в возрасте от 75 лет не выявлено никакой пользы при применении комбинированной терапии паклитаксела и гемцитабина по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов пожилого возраста (≥75 лет), получавших паклитаксел и гемцитабин, наблюдался более высокий уровень серьезных побочных и побочных реакций, которые привели к прекращению лечения, включая гематологическую токсичность, периферическую невропатию, снижение аппетита и дегидратацию.

Применение у пациентов с метастазами в ЦНС

Эффективность и безопасность применения паклитаксела пациентам с метастазами ЦНС не установлены. Метастазы ЦНС обычно не хорошо контролируются систематической химиотерапией.

Пациенты не европеоидной расы

Есть ограниченные данные по применению паклитаксела у пациентов неевропеоидной расы и текущих данных недостаточно, чтобы рекомендовать дополнительную корректировку дозы.

Вспомогательные вещества

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов с алкоголизмом. Эту информацию следует учитывать при применении данного лекарственного средства пациентам группы повышенного риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией.

Паклитаксел содержит масло рициновое полиэтоксилированное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому его противопоказано назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом, и по крайней мере

6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан кормящим грудью женщинам. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Паклитаксел оказывает тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие.

При необходимости необходимо провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел-ААР содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут оказывать негативное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме:

Из-за возможности развития тяжелых реакций гиперчувствительности должны наличествовать соответствующие препараты симптоматической терапии.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином.

Согласно длительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела:

– паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели;

– паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2поверхности тела путём 3-х внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-х внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидами.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы

При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 ч после доксорубицина.

Рекомендованная доза паклитаксела – 220 мг/м2 поверхности тела, вводить путём 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения следующих доз трастузумаба, если предварительное введение переносилось хорошо (подробнее о дозировке трастузумаба см. инструкцию лекарственного средства трастузумаб).

Химиотерапия второй линии рака молочной железы

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-х внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легких

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем 3-х внутривенных инфузий, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м2поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом

Рекомендуемая доза составляет 100 мг/м.2 поверхности тела путём 3-х внутривенных инфузий через каждые 2 недели.

Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×109/л (≥ 1,0×109/л – в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×109/л (≥ 75×109/л – в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10)9/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши – на 25%).

Коррекция дозы на протяжении лечения больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и распространенным немелкоклеточным раком легких

Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм.3 и тромбоцитов – до уровня ≥ 10000/мм3.

Больным, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов 3 в течение 1 недели и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует снижать до

20% (для больных с немелкоклеточным раком легких и при терапии первой линии рака яичников) или на 25% (для больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и саркомой Капоши). Пациентам, у которых во время лечения паклитакселом наблюдается воспаление слизистой оболочки (II степени тяжести или выше), следующие дозы паклитаксела следует снижать на 25%.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени

Недостаточно данных по дозировке для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Недостаточно данных по коррекции дозировки для больных с нарушениями функции почек.

Следующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-ААР необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы, 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела-ААР 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение.

24 часа при температуре не выше 25 °С и не требуют защиты от света. С микробиологической точки зрения раствор должен быть введен сразу после разбавления. Охлажденное средство может выпадать в осадок, но возобновляться при нахождении в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если повторно не растворяется осадок. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь (медицинский персонал). Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 С, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основания-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор.

Приходили единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылки из стекла, полипропилена, полипропилена, ) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не влечет за собой значительное выщелачивание ДЭГФ.

Дети.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела не установлены детям, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки является угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и функции жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Если не указано иное, следующие результаты базируются на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце раздела представлено специальное подразделение, описывающее клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши.

Если не указано иное, частота и тяжесть зафиксированных неблагоприятных событий в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легких. Возраст пациентов не влиял значительным образом ни на один из выявленных видов токсичности препарата.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 28% пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1% пациентов имели тяжелую нейтропению в течение ≥7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов количество тромбоцитов снижалось до 3, по меньшей мере, один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, в том числе тяжелая (Hb

Нейротоксичность, преимущественно периферическая нейропатия, предположительно возникает чаще и в более тяжелой форме на фоне 3-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м.2 (в 85% случаев – нейротоксичность, в 15% случаев – тяжелая), чем при инфузии паклитаксела в дозе 135 мг/м2 в течение 24 часов (в 25% случаев – периферическая невропатия, в 3% – тяжелая) в комбинации с цисплатином. Выявлен очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с немелкоклеточным раком легких и карциномой яичников при лечении инфузией паклитаксела в течение 3 часов с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60% пациентов, в тяжелой форме – у 13% пациентов.

Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто – в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов.

Облысение наблюдалось у 87% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос (≥50%) ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации до сих пор неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительного вливания или развивалось с задержкой на 7–10 дней после инъекции.

Ниже приведен перечень побочных реакций, возникающих у пациентов при монотерапии паклитакселом путем 3-часовых инфузий при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также обнаруженных при постмаркетинговом наблюдении*.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в редких случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис; очень редко – псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* – фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью*.

Со стороны иммунной системы: очень часто – незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в частности артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдо , профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок; частота неизвестна – бронхоспазм.

Со стороны метаболизма: очень редко – анорексия, потеря и увеличение массы тела; частота неизвестна* – синдром лизиса опухоли.

Со стороны психики: очень редко – спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейротоксичность ** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто – депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушение мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, искажение вкуса; редко* – моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения: редко – сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения; очень редко – поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; частота неизвестна* – макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигоминией, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность; очень редко* – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто – вазодилатация (приливы); нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; частота неизвестна* – флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; редко* – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* – кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых, стоматит, боль в животе; часто – сухость во рту, язвы во рту, молота, диспепсия; редко – обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне; нечасто – изменение цвета ногтей; редко* – зуд; сыпь, эритема, отек; очень редко* – синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног); частота неизвестна* – склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия, боли в костях, судороги в ногах, миастения, боли в спине; частота неизвестна* – системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – дизурия; редко – почечная недостаточность.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто – реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отек кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предварительной экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто – значительное повышение уровня билирубина; редко – повышение уровня креатинина крови.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – дизурия; редко – почечная недостаточность.

* Сообщалось в течение постмакетингового наблюдения паклитакселу.

** Могут оставаться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Описание некоторых побочных реакций

У пациенток с раком молочной железы, получивших паклитаксел в качестве вспомогательного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только АС, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было сказано выше.

Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему

Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжелая нейтропения (3) наблюдалась у 20% пациентов. В течение всего периода терапии тяжелая нейтропения наблюдалась у 39% пациентов. Нейтропения, продолжавшаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41% больных, и нейтропения, продолжавшаяся в течение 30–35 дней, – у 8% пациентов. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, длившаяся 7 дней и более, составляла 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода, которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (9/л) – у 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb в 10%. Трансфузии эритроцитарной массы нуждался в 21% пациентов.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии

Паклитаксел с цисплатином

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были больше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м.2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85% пациентов, у 15% тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м2 поверхности тела путем 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25% пациентов, у 3% тяжелые) в комбинации с цисплатином.

У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия в результате предварительной терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей.

Ниже изложены результаты двух обширных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фаз немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем 3-х внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были больше, чем при лечении циклофосфамидом. Частота и тяжесть миелосупрессии были меньше в группе, получавшей паклитаксел путем 3-х внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий через 24 ч после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубицином (50 мг/м2) и циклофосфамидом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м2) и доксорубицином (50 мг/м2) были меньше, чем при лечении по схеме FAC. Частично это объяснимо применением кортикостероидов.

Паклитаксел с трастузумабом

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных с метастатическим раком молочной железы была выше: недостаточность (8% по сравнению с 1%), инфекции (46% по сравнению с 27%), озноб (42% по сравнению с 4%), лихорадка (47% по сравнению с 23%), кашель (42% по сравнению с 22%), сыпь (39% по сравнению с 18%), артралгия (37% по сравнению с 21%), тахикардия (12% по сравнению с 4%), диарея (45% по сравнению с 30%), артериальная гипертензия (11% по сравнению с 3%) , носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13%), ринит (22% по сравнению с 5%), синусит (21% по сравнению с 7%), реакции в местах инъекций (7% по сравнению с 1%). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом сравнима.

Паклитаксел с доксорубицином

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацидом, иксорубиком. FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности была следствием. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных случаев с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Особые группы пациентов

Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сравнимы.

Угнетение функции костного мозга являлось главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности являлась нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (9/л) наблюдалась у 20% пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения была отмечена у 39% пациентов. Продолжительность нейтропении составляла более 7 суток у 41% больных и 30–35 суток – у 8% больных. У всех находившихся под наблюдением пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении 4-й степени тяжести продолжительностью более 7 суток составила 22%.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14% пациентов во время 1,3% курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8%), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50% пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (9/л) – у 9%. Только у 14% больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×109/л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3% пациентов, но они были локализованы.

Анемия (Hb

в 10%. Трансфузии эритроцитарной массы нуждались в 21% пациентов.

Гепатобилиарные расстройства: возможное повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено соответственно у 28, 43 и 44% пациентов с нормальными начальными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1% случаев.

Во время постмаркетингового наблюдения за паклитакселом был зарегистрирован паралич черепно-мозговых нервов.

Паклитаксел с гемцитабином

Со стороны почек и мочевыделительной системы: у пациентов, получавших паклитаксел и гемцитабин, возможно развитие гемолитико-уремического синдрома.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 года.

После разбавления раствор для инфузий является химически и физически стабильным в течение 24 часов при температуре не выше 25 С и не требуют защиты от света.

С микробиологической точки зрения раствор должен быть введен сразу после разбавления. Если раствор не введен сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Масло касторовое полиэтоксилированное, входящее в состав Паклитаксела-ААР, может вызвать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от длительности действия и концентрации рицинового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл (30 мг) или по 16,7 мл (100 мг) или по 43,4 мл (260 мг) или по 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 или 10 флаконов в картонной коробке.

По рецепту.

Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.

Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЭПИП Фаза-И (Экстн), Бхатоли Калан, Бадди, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, Индия.

ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС / AAR PHARMA FZ-LLC.

Помещение 702, 7 этаж, Здание: ДиЭсСи Тауэр, п/с – 478837, Дубай, Объединенные Арабские Эмираты / Premises 702, 7й Этаж, здание: DSC Tower, почтовый ящик – 478837, Дубай, Объединенные Арабские Эмираты.