Тайверб таблетки вкриті плівковою оболонкою по 250 мг флакон 70 шт

Фармакодинаміка. лапатініб - новий препарат групи інгібіторів тирозинкінази зі специфічним механізмом дії. це сильний, селективний зворотний інгібітор позаклітинного домену рецепторів епідермального фактора росту людини обох типів: типу 1 (her1 або erbb1) і типу 2 (her2 або erbb2) з повільною дисоціацією (період полудіссоціаціі ≥300 хв). така дисоціація більш повільна, ніж у інших вивчених інгібіторів 4-анілінквінозолінових рецепторів. лапатініб гальмує ріст пухлинних клітин, керованих erbb in vitro і в різних моделях на тварин.

Додатково до цього дійства продемонстрований адитивний ефект в дослідженнях in vitro при застосуванні лапатініба в поєднанні з фторурацилом (активний метаболіт капецитабіну) на 4 лініях пухлинних клітин.

Здатність лапатініба гальмувати зростання вивчена на лініях клітин, оброблених трастузумабом. In vitro лапатініб зберігав значну активність на лініях пухлинних клітин молочної залози в середовищах, що містять трастузумаб. Ці дані дають можливість припустити відсутність перехресної резистентності між двома лігандами ErbB2.

Гормон-рецепторчувствітельние клітини раку молочної залози (естроген і прогестерон-рецепторчувствітельние) з коекспрессіей ErbB2 мають тенденцію ставати резистентними до стандартної ендокринної терапії. У гормончувствітельной клітинах раку молочної залози з первинно низької експресією ErbB2 або ErbB1 посилюється вплив цих рецепторів, тоді як пухлина стає резистентної до ендокринної терапії.

ErbB2 або ErbB1 інгібітори тирозинкінази можуть покращувати клінічну ефективність при одночасному застосуванні з ендокринною терапією.

Фармакокінетика. Абсорбція. Після перорального застосування лапатініб всмоктується неповністю і вариабельно. Коефіцієнт варіабельності AUC складає близько 50-100%. У плазмі крові з'являється в середньому через 15 хв (діапазон 0-1,5 ч). C _max в плазмі крові досягається через 4 години після прийому. C _max в плазмі крові в рівноважному стані при щоденному прийомі 1250 мг становить в середньому 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, AUC - 36,2 (23,4-56) мкг · год / мл.

Системна експозиція лапатініба зростає при застосуванні під час їжі: AUC збільшується в 3 і 4 рази, C _max в плазмі крові - приблизно в 2,5 і 3 рази при прийомі препарату одночасно з їжею з низьким (нижче 5%) або високим (більше 50%) вмістом жирів відповідно.

Розподіл. Лапатініб має високий ступінь зв'язування (99%) з альбуміном і альфа-1 кислим глікопротеїном. Дослідження in vitro показали, що лапатініб є субстратом для переносників білка резистентності раку молочної залози (BCRP) і глікопротеїну P (ABCB1). Також in vitro лапатініб ингибировал ефект даних переносників. Клінічне значення цих ефектів, вплив на фармакокінетику інших препаратів, а також на їх фармакологічну активність невідомо.

Метаболізм. Лапатініб піддається інтенсивному метаболізму, в основному за допомогою CYP 3A4 і CYP 3A5, меншою мірою за допомогою CYP 2С19 і CYP 2С8 з утворенням різних окислених метаболітів, кількість кожного з яких не перевищує 14% дози, екскретіруемие з калом, або 10% концентрації лапатініба в плазмі крові.

Лапатініб в клінічно значущих концентраціях інгібує CYP 3A і CYP 2С8 in vitro. Лапатініб незначно інгібує такі ферменти печінки: CYP 1A2, CYP 2С9, CYP 2С19 і CYP 2D6.

У здорових добровольців при застосуванні кетоконазолу (інгібітор CYP 3A4) в дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів системний розподіл лапатініба зростала приблизно в 3,6 рази, Т _½ - в 1,7 рази.

У здорових добровольців при застосуванні карбамазепіну (індуктор CYP 3A4) в дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів і 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів системний розподіл лапатініба знижувалося приблизно на 72%.

Виведення. Т _½ збільшується дозозависимо при прийомі одноразових доз. Рівноважний стан досягається через 6-7 діб застосування, Т _½ з рівноважного стану становить 24 ч. Виводиться головним чином через кишечник - в середньому 27% в незміненому вигляді, 2% прийнятої дози виділяється нирками в незміненому вигляді або у вигляді метаболітів.

Спеціальні групи пацієнтів

Печінкова недостатність. Фармакокінетика лапатініба вивчалася при помірному (n = 8) і важкому (n = 4) порушення функції печінки в порівнянні з 8 здоровими добровольцями. Системна експозиція (AUC) лапатініба після одноразового прийому дози 100 мг збільшувалася на 56 і 85% при помірній та тяжкій печінковій недостатності відповідно. Застосовувати лапатініб при порушенні функції печінки слід з обережністю в зв'язку з підвищеною експозицією препарату. Для лікування пацієнтів з уже існуючою печінковою недостатністю слід знизити дозу препарату. Пацієнтам, у яких печінкова недостатність розвинулася під час лікування Тайвербом, застосування препарату слід припинити та не відновлювати (див. Спосіб застосування та Особливості застосування).

Ниркова недостатність. Фармакокінетика лапатініба при нирковій недостатності або при проведенні гемодіалізу не вивчалась. Однак малоймовірно, що ниркова недостатність впливає на фармакокінетику лапатініба, виходячи з того, що 2% прийнятої дози (у вигляді незмінного лапатініба і його метаболітів) виводиться через нирки.

Поширений або метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією erbb2 (her2), в складі комбінованої терапії з капецитабіном, у хворих, у яких зазначено прогресування на попередній терапії трастузумабом в зв'язку з метастатичної хворобою.

Поширений або метастатичний рак молочної залози з гіперекспресією ErbB2 (HER2), в складі комбінованої терапії з інгібітором ароматази для жінок в постменопаузі, яким призначено ендокринна терапія.

Курс лікування призначає тільки лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Перед початком лікування визначають ФВЛШ, щоб переконатися, що її вихідний рівень знаходиться в межах встановлених норм (див. Особливості застосування). Контроль рівня фракції викиду лівого шлуночка здійснюють під час лікування Тайвербом щоб уникнути його зниження нижче допустимої норми.

Тайверб приймають за 1 год до або через 1 год після їжі (див. Фармакокінетика).

Пропущені дози препарату не слід приймати додатково, наступний прийом препарату продовжують згідно з графіком прийому (див. Умови та термін зберігання).

При одночасному застосуванні з іншими препаратами слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування цих препаратів.

Тайверб в комбінації з капецитабіном. Рекомендована доза Тайвербу для дорослих становить 1250 мг (5 таблеток) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза капецитабіну - 2000 мг / м ² поверхні тіла на добу в 2 прийоми (кожні 12 год) щодня з 1-го по 14-й день 21-денного курсу лікування. Капецитабін рекомендується приймати під час або протягом 30 хв після прийому їжі.

Тайверб в комбінації з інгібітором ароматази. Рекомендована доза Тайвербу для дорослих становить 1500 мг (6 таблеток) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза інгібітору ароматази летрозолу становить 2,5 мг 1 раз на добу. При застосуванні Тайвербу з альтернативним інгібітором ароматази слід ознайомитися з інструкцією по медичному застосуванню цього препарату.

Припинення прийому або зниження дози

Порушення з боку серцево-судинної системи (див. Особливості застосування). Лікування Тайвербом припиняють у разі появи симптомів зниження фракції викиду лівого шлуночка до ІІІ ступеня і вище (за класифікацією Національного інституту раку) або якщо фракція викиду знизилася нижче рівня допустимої норми. Відновити лікування Тайвербом можна не раніше ніж через 2 тижні у зниженою дозі (1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази) і тільки якщо фракція викиду лівого шлуночка знаходиться в межах норми та немає симптомів зниження фракції викиду лівого шлуночка. За наявними даними, більшість випадків зниження фракції викиду лівого шлуночка розвивається в перші 12 тижнів лікування, дані про віддалені наслідки обмежені.

Інтерстиціальні захворювання легенів / пневмоніти (див. Особливості застосування та побічні ефекти). Лікування Тайвербом припиняють у разі появи легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціального запалення легенів / пневмоніту ІІІ ступеня і вище (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку).

Діарея (див. Особливості застосування та побічні ефекти). Лікування Тайвербом слід перервати при появі діареї III ступеня або діареї I або II ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) з ознаками ускладнення (від помірних до важких спазмів кишечника, нудоти або блювоти вище або відповідних II ступеня тяжкості (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку), зниження працездатності, лихоманка, сепсис, нейтропенія, відкрите кровотеча або дегідратація). Відновити лікування Тайвербом можна в зменшеній дозі (1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази), коли діарея зменшиться до ступеня I або менше. Лікування Тайвербом слід припинити назавжди, якщо у хворого виникла діарея IV ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку).

Інші прояви токсичності препарату. Рішення про припинення застосування або зміну дозування препарату може бути прийнято, якщо рівень токсичних проявів вище або дорівнює II ступеня за класифікацією побічних ефектів Національного інституту раку. Лікування препаратом може бути відновлено в дозі 1250 мг/добу при використанні з капецитабіном або 1500 мг/добу при використанні з інгібітором ароматази, якщо рівень токсичних проявів знизиться до І ступеня і нижче. У разі повторного виникнення токсичних проявів доза Тайвербу може бути знижена до 1000 мг/добу при використанні з капецитабіном або 1250 мг/добу при використанні з інгібітором ароматази.

Ниркова недостатність. Змінювати дозу Тайвербу пацієнтам з легкою та помірною нирковою недостатністю не потрібно. З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, оскільки відсутній досвід застосування препарату в цій групі пацієнтів.

Печінкова недостатність. Лапатініб метаболізується в печінці. Печінкова недостатність помірного та тяжкого ступеня асоціюється з 56 і 85% підвищенням системного впливу лапатініба відповідно, тому застосовувати Тайверб при порушенні функції печінки слід з обережністю через збільшення вираженості дії препарату (див. Особливості застосування та Фармакокінетика: спеціальні групи пацієнтів). При тяжкій печінковій недостатності (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) дозу Тайвербу знижують. Вважають, що зниження дози з 1250 до 750 мг/добу або з 1500 до 1000 мг/добу при тяжкій нирковій недостатності може наблизити AUC до нормальних величин. Однак клінічні дані щодо такої корекції дози при тяжкій печінковій недостатності відсутні (див. Особливості застосування та Фармакокінетика: спеціальні групи пацієнтів).

Пацієнти похилого віку. Відмінностей в ефективності, переносимості та безпеки застосування препарату в залежності від віку не виявлено.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату. в разі застосування препарату в комбінації з капецитабіном слід враховувати протипоказання до застосування капецитабіну.

Безпека застосування Тайвербу вивчали як при монотерапії, так і при одночасному застосуванні з іншими хіміотерапевтичними препаратами.

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів: дуже часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100-1 / 10); нечасто (≥1 / 1000-1 / 100); рідко (≥1 / 10 000-1 / 1000); дуже рідко (1/10 000).

монотерапія Тайвербом

Метаболічні порушення: дуже часто - анорексія.

З боку серцево-судинної системи: часто - зниження фракції викиду лівого шлуночка (див. Спосіб застосування та Особливості застосування).

Зниження фракції викиду лівого шлуночка відзначали приблизно у 1% пацієнтів і у 90% було асимптоматического. Стан поліпшувався або відновлювався в 70% випадків після припинення лікування Тайвербом. Симптоматичне зниження фракції викиду відзначали у 0,3% пацієнтів, що виявлялося диспное, серцевою недостатністю, відчуттям серцебиття.

Невелике подовження інтервалу Q-T, залежне від концентрації препарату, відзначали у відкритому неконтрольованому дослідженні I фази, тому вплив препарату на інтервал Q-T виключити не можна.

З боку дихальної системи: нечасто - інтерстиціальні захворювання легенів / пневмоніт.

З боку травної системи: дуже часто - діарея ^1, яка може бути причиною дегідратації (див. Спосіб застосування та Особливості застосування), нудота, блювота.

Більшість випадків діареї були I або II ступеня тяжкості.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто - гіпербілірубінемія, гепатотоксичність.

Підвищення рівня білірубіну може бути пов'язано з гальмуванням лапатініб печінкового захоплення через органічний транспортний аніонний протеїн 1В1 (organic anion transporter protein 1B1 - OATP1B1) або гальмуванням екскреції білірубіну в жовч через P-глікопротеїн (P-glicoprotein) або білок резистентності раку молочної залози (breast cancer resistance protein - BCRP).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - висип ¹ (включаючи акне) (див. Спосіб застосування).

¹ Діарея і висип були мінімальної ваги та не вимагали відміни препарату. Лікування діареї швидко призводило до її згасання (див. Особливості застосування). Висип у більшості випадків мала транзиторний характер.

Часто - ураження нігтів, включаючи паронихии.

З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію (див. Побічна дія).

Загальні порушення: дуже часто - слабкість.

Тайверб в комбінації з капецитабіном. Наступні додаткові побічні реакції спостерігались при одночасному застосуванні Тайвербу з капецитабіном із частотою 5% в порівнянні з монотерапією капецитабіном.

З боку травної системи: дуже часто - диспепсія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - сухість шкіри.

Додатково відзначали такі побічні реакції при одночасному застосуванні Тайвербу з капецитабіном, але з однаковою частотою в порівнянні з монотерапією капецитабіном.

З боку травної системи: дуже часто - стоматит, запор, біль в животі.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - долонно-підошовна еритродизестезія, свербіж.

Загальні порушення і реакції в місці введення Дуже часто - запалення слизової оболонки (мукозит).

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: дуже часто - біль в спині та кінцівках.

З боку нервової системи: часто - головний біль.

Психічні порушення: дуже часто - безсоння.

Тайверб в комбінації з летрозолом. Наступні додаткові побічні реакції спостерігались при одночасному застосуванні Тайвербу з летрозолом з частотою 5% в порівнянні з монотерапією летрозолом.

Судинні порушення: дуже часто - відчуття припливів.

З боку дихальної системи: дуже часто - носові кровотечі, кашель, задишка.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто - алопеція, сухість шкіри.

Кістково-м'язова система і сполучна тканина: дуже часто - біль в спині та кінцівках, артралгія.

Загальні порушення і в місці введення Дуже часто - астенія.

При застосуванні Тайвербу повідомлялося про зниження фракції викиду лівого шлуночка (див. Побічні ефекти). застосовувати Тайверб при порушенні функції лівого шлуночка слід з обережністю. до початку лікування Тайвербом визначають рівень фракції викиду лівого шлуночка у всіх хворих для того, щоб його початковий рівень у кожного пацієнта був в межах встановленої норми. під час лікування Тайвербом контролюють ФВЛШ щоб уникнути зниження її нижче допустимої норми (див. застосування).

Спеціальних досліджень з оцінки потенційної можливості лапатініба подовжувати інтервал Q-T не проводилося. Невелике подовження інтервалу Q-T, залежне від концентрації препарату, відзначали у відкритому неконтрольованому дослідженні дозозалежності лапатініба у пацієнтів з поширеним раком, тому вплив препарату на Q-T-інтервал виключити не можна. Таким чином застосовувати Тайверб у пацієнтів, у яких можливе подовження інтервалу Q-T (при таких станах, як гіпокаліємія, гіпомагніємія, вроджене подовження інтервалу Q-T або поєднане застосування лікарських засобів, які можуть подовжувати інтервал Q-T), слід з обережністю. Гіпокаліємію або гіпомагніємію слід скорегувати перед лікуванням Тайвербом. Перед початком лікування і під час лікування Тайвербом слід виконати ЕКГ-обстеження з вимірюванням інтервалу Q-T.

Застосування Тайвербу асоціюється з розвитком легеневої токсичності, включаючи інтерстиціальні захворювання легенів і пневмоніти (див. Побічна дія). Стан хворих слід контролювати для виявлення симптомів легеневої токсичності (задишка, кашель, лихоманка) і припиняти лікування пацієнтів, у яких розвинулися симптоми III ступеня і вище (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку). Легенева токсичність може досягати важкого рівня і викликати дихальну недостатність. Повідомлялося про летальні випадки, хоча причини цих випадків залишилися нез'ясованими.

За даними клінічних досліджень (1% пацієнтів) і післяреєстраційного застосування, відзначали явища гепатотоксичності (АСТ або АЛТ в 3 рази вище верхньої межі нормальних показників або загальний білірубін - в 1,5 рази вище верхньої межі норми). Явища гепатотоксичності можуть бути важкими, повідомлялося про летальні випадки, але зв'язок їх з прийомом Тайвербу точно не встановлена. Виникати гепатотоксичность може від декількох днів після початку лікування до декількох місяців. Функцію печінки (рівень трансаміназ, білірубіну і ЛФ) слід перевіряти перед початком лікування, кожні 4-6 тижнів під час лікування і відповідно до клінічного стану. Якщо зміни функції печінки є важкими, лікування Тайвербом слід припинити та не відновлювати (див. Побічна дія). Пацієнти, які є носіями HLA-аллели DQA1 * 02: 01 і DRB1 * 07: 01, схильні до підвищеного ризику лапатінібассоціірованной гепатотоксичности. У великому рандомізованому клінічному дослідженні монотерапії Тайвербом (+1194 пацієнта) загальний ризик важкого печінкового ураження (АлАТ в 5 разів вищий за норму, III ступінь тяжкості за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) склав 2% (1:50), ризик у носіїв DQA1 * 02 : 01 і DRB1 * 07: 01 алелі - 8% (1:12), у пацієнтів, які не мали цієї аллели, - 0,5% (1: 200). Носійство HLA-алелей ризику - загальне явище (15-25%) в середовищі європейців, азіатів, африканців і латиноамериканців, але нижче (1%) у японців.

З обережністю слід застосовувати препарат для лікування хворих з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

У разі застосування Тайвербу для лікування хворих з вже існуючою тяжкою печінковою недостатністю слід знижувати дозу препарату. При розвитку явищ гепатотоксичности під час лікування Тайвербом застосування препарату слід припинити та не відновлювати (див. Спосіб застосування та Фармакокінетика). Тайверб з обережністю застосовують у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (див. Спосіб застосування).

При застосуванні Тайвербу повідомлялося про розвиток діареї, включаючи важкі випадки (див. Побічна дія). Діарея зазвичай виникає рано при лікуванні Тайвербом, майже у половини хворих з діареєю вона розвивається вперше протягом 6 днів. Це зазвичай триває 4-5 днів. Тайвербассоціірованная діарея зазвичай невисокого ступеня тяжкості. Важка діарея III і IV ступеня тяжкості за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку виникала у 10 і 1% пацієнтів відповідно. Раннє виявлення і втручання критично важливо для оптимального лікування діареї. На початку лікування характер стільця пацієнта і будь-які інші симптоми (лихоманка, спазмуються біль, нудота, блювота, запаморочення і спрага) слід виявити, щоб мати можливість спостерігати за їх змінами під час лікування і ідентифікувати пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку діареї. Пацієнтів слід попередити, що необхідно негайно повідомляти про будь-які зміни в характері стільця. Рекомендується починати швидке лікування діареї з застосуванням протидіарейних препаратів, таких як лоперамід, після першого неоформленого стільця. При тяжкому перебігу захворювання може знадобитися пероральний або в / в введення електролітів і рідини, застосування антибіотиків, таких як фторхінолони (особливо якщо діарея триває більше 24 год, є лихоманка або нейтропенія III і IV ступеня тяжкості), припинення або скасування застосування препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).

Одночасне застосування Тайвербу з інгібіторами та індукторами СУР3А4 слід проводити з обережністю через підвищення або зниження концентрації лапатініба відповідно (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Під час лікування Тайвербом слід уникати вживання грейпфрутового соку (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Слід уникати одночасного застосування Тайвербу з іншими лікарськими засобами мають вузький терапевтичний індексом, що є субстратами для СYР 2С8 (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Слід уникати одночасного застосування з речовинами, що підвищують pH шлунка, оскільки розчинність і абсорбція лапатініба можуть зменшуватися (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Період вагітності та годування груддю. Достатніх і відповідно контрольованих досліджень застосування Тайвербу в період вагітності немає. Вплив Тайвербу при його застосуванні в період вагітності невідомо. Тому препарат застосовують тільки в тому випадку, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду. Жінки репродуктивного віку повинні бути попереджені про застосування відповідних методів контрацепції під час лікування Тайвербом.

Тайверб не чинив тератогенного дії в дослідженнях на тварин, але був причиною незначних відхилень у розвитку при застосуванні доз, токсичних для самки.

Невідомо, чи проникає Тайверб в грудне молоко. Оскільки багато препаратів екскретуються в грудне молоко і, беручи до уваги потенційний ризик розвитку побічних реакцій у новонароджених, які перебувають на грудному вигодовуванні, рекомендують на час лікування Тайвербом припинити годування груддю.

Діти. Безпека і ефективність застосування Тайвербу у дітей не встановлені, тому не рекомендується застосовувати препарат у педіатричній практиці.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клінічних досліджень по вивченню такого впливу не проводили. Фармакологічні властивості препарату дозволяють припустити відсутність негативного впливу на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами. Однак при вирішенні питання про здатність пацієнта виконувати роботу, яка вимагає концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, слід звернути увагу на клінічний стан пацієнта і характер побічних реакцій препарату.

Лапатініб метаболізується в основному за допомогою cyp 3a4 (див. Фармакокінетика), тому інгібітори або індуктори цих ензимів можуть впливати на фармакокінетику лапатініба.

При одночасному застосуванні з сильним CYP 3A4-інгібітором кетоконазолом (200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) у здорових добровольців системна експозиція лапатініба (100 мг/добу) збільшувалася приблизно в 3,6 рази, а Т _½ збільшувався в 1,7 рази. Слід уникати одночасного застосування Тайвербу з сильними інгібіторами CYP 3A4 (наприклад, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При одночасному застосуванні Тайвербу з помірними інгібіторами CYP 3A4 слід дотримуватися обережності та ретельно спостерігати за клінічним станом хворого та можливими побічними реакціями.

При одночасному застосуванні з індуктором CYP 3A4 карбамазепіном (100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів і 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів) у здорових добровольців системна експозиція лапатініба зменшувалася приблизно на 72%. Слід уникати одночасного застосування Тайвербу з відомими індукторами CYP 3A4 (рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн або трава звіробою).

Лапатініба є субстратом для транспортних білків Pgp і BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, хінідин, верапаміл, циклоспорин, еритроміцин) і індуктори (рифампіцин, трава звіробою) цих білків можуть змінювати експозицію і / або розподіл лапатініба (див. Фармакокінетика).

Розчинність лапатініба є рН-залежною. Слід уникати одночасного застосування з речовинами, що підвищують pH шлунка, оскільки розчинність і абсорбція лапатініба можуть зменшуватися. Попереднє лікування інгібітором протонного насоса (езомепразол) зменшує експозицію лапатініба в середньому на 27% (в межах 6-49%). Цей ефект знижується в міру збільшення віку від 40 до 60 років.

Лапатініб пригнічує in vitro CYP 3A4 в клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосування Тайвербу з препаратом для перорального застосування мідазоламом приблизно на 45% збільшує AUC мідазоламу. При застосуванні мідазоламу шляхом в / в введення істотного клінічного збільшення AUC мідазоламу не відзначено. Слід уникати одночасного застосування лапатініба з препаратами для перорального застосування мають вузький терапевтичний індексом, що є субстратами для CYP 3A4, наприклад цизаприд, пімозид або хінідин (див. Фармакокінетика).

Лапатініб пригнічує in vitro CYP 2C8 в клінічно значущих концентраціях. Слід уникати одночасного застосування лапатініба з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP 2C8, наприклад репаглинид (див. Фармакокінетика). Одночасне застосування Тайвербу з в / в паклитакселом збільшує експозицію паклітакселу на 23% завдяки зниженню лапатініба CYP 2C8 та / або Р-глікопротеїнів (Pgp). За даними клінічних досліджень, така комбінація збільшує частоту і тяжкість діареї і нейтропенії. Тайверб в комбінації з паклітакселом слід застосовувати з обережністю. Одночасне застосування Тайвербу з в / в доцетакселом істотно не впливає на AUC або С _max будь-який з цих активних субстанцій. Однак підвищується частота доцетаксел-індукованої нейтропенії.

Одночасне застосування Тайвербу з іринотеканом (при застосуванні в якості складової режиму FOLFIRJ) приблизно на 40% збільшується AUC SN-38, активного метаболіту іринотекану. Точний механізм такої взаємодії невідомий. Тайверб в комбінації з іринотеканом слід застосовувати з обережністю, ретельно контролювати побічні реакції і зважити необхідність зниження дози іринотекану.

Лапатініб пригнічує транспортні білки Pgp in vitro в клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосування Тайвербу з пероральним дигоксином приблизно на 80% збільшує AUC дигоксину. Слід з обережністю застосовувати Тайверб з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для транспортних білків Pgp.

Лапатініб пригнічує транспортні білки BCRP і ОАТР1В1 in vitro. Клінічне значення цих ефектів не вивчалось, однак не можна виключити, що лапатініб може впливати на фармакокінетику субстратів BCRP (наприклад топотекана) і ОАТР1В1 (наприклад розувастіна) (див. Фармакокінетика).

Одночасне застосування лапатініба з капецитабіном, летрозолом або трастузумабом істотно не впливає на фармакокінетичні параметри цих препаратів або метаболітів капецитабіну. Біодоступність лапатініба збільшується до 4 разів при одночасному застосуванні з їжею в залежності від вмісту в ній жирів. Більш того, в залежності від типу їжі біодоступність лапатініба приблизно в 2-3 рази вище, якщо препарат приймається через 1 год після прийому їжі, у порівнянні з такою при прийомі препарату за 1 год до першого прийому їжі в день (див. Спосіб застосування та Фармакокінетика ). Грейпфрутовий сік може пригнічувати CYP 3A4 в стінці кишечника і підвищувати біодоступність лапатініба, тому слід уникати його вживання при лікуванні Тайвербом.

Специфічного антидоту інгібування egfr (erbb1) і / або еrbв2 фосфорилювання тирозину немає. максимальна добова доза, яку застосовували в дослідженнях, становила 1800 мг.

Підвищення частоти прийому Тайвербу може призводити до підвищення концентрації препарату в плазмі крові, тому не можна додатково приймати пропущені дози, а наступну дозу приймають відповідно до звичайного графіку (див. Спосіб застосування).

Симптоми та ознаки. При лікуванні пацієнтів Тайвербом були повідомлення про випадки безсимптомної передозування або супроводжується появою симптомів. Симптоми включали відомі побічні дії, пов'язані із застосуванням препарату (див. Побічна дія). У деяких випадках виникали поразки волосистої частини шкіри голови, синусова тахікардія (проте з нормальною ЕКГ) і / або запаленням слизових оболонок.

Лікування. Ниркова екскреція не є суттєвим шляхом виведення Тайвербу, а препарат має високий ступінь зв'язування з білками плазми крові, тому гемодіаліз не може бути ефективним методом елімінації Тайвербу. Застосовується симптоматична терапія згідно клінічного стану або національним рекомендаціям з лікування отруєнь.

При температурі не вище 30 °C.

GNRL / 11 / UA / 27.09.2013 / 7916

діюча речовина: лапатиніб;

1 таблетка містить лапатинібу 250 мг у формі лапатинібу дитосилату моногідрату;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон К30, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 400, полісорбат 80, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: вкриті плівковою оболонкою овальні двоопуклі жовті таблетки, пласкі з одного боку та з маркуванням GS XJG з іншого боку.

Протипухлинні засоби. Інгібітори тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту людини 2 (HER2). Код АТX L01E H01.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Лапатиніб, 4-анілінохіназолін, — це інгібітор внутрішньоклітинних доменів тирозинкінази рецепторів EGFR (ErbB1) та HER2 (ErbB2) (розрахункові значення Ki^app 3 нМ та 13 нМ відповідно) з повільним відокремленням від цих рецепторів (період напіввиведення ≥ 300 хв). Лапатиніб інгібує ріст пухлинних клітин, керованих ErbB, in vitro та в різних моделях на тваринах.

Комбінація лапатинібу та трастузумабу може демонструвати комплементарні механізми дії, а також можливі різні механізми резистентності. Здатність лапатинібу гальмувати ріст була вивчена на лініях клітин, що піддавались впливу трастузумабу. Лапатиніб зберіг значну активність проти клітин лінії HER2-ампліфікованого раку молочної залози, виділених для тривалого росту в середовищі, що містило трастузумаб, in vitro і продемонстрував сукупний ефект в комбінації з трастузумабом в цих клітинних лініях.

Фармакокінетика

Абсорбція. Після перорального застосування лапатиніб всмоктується неповністю та варіабельно (коефіцієнт варіабельності AUC приблизно 70 %). Концентрації в сироватці з’являються після медіанного латентного періоду 0,25 години (діапазон від 0 до 1,5 години). У плазмі пікові концентрації (Cmax) лапатинібу досягаються приблизно через 4 години після застосування. Щоденний прийом дози 1250 мг дає геометричні значення C^max в рівноважному стані (коефіцієнт варіабельності), які становлять 2,43 (76 %) мкг/мл, а значення AUC — 36,2 (79 %) мкг*год/мл.

Системна експозиція лапатинібу зростає при прийомі разом з їжею. AUC зростає у 3 та 4 рази (Сmax приблизно у 2,5 та 3 рази) при застосуванні з їжею з низьким вмістом жирів (5 % жиру [500 калорій]) або з високим вмістом жиру (50 % жиру [1000 калорій]) відповідно у порівнянні із застосуванням натще. На системну експозицію лапатинібу також впливав час прийому їжі. Що стосується застосування за 1 годину до сніданку з низьким вмістом жиру, середні значення AUC збільшились приблизно в 2 і 3 рази, коли лапатиніб приймали через 1 годину після їди з низьким вмістом жиру або з високим вмістом жиру відповідно.

Розподіл. Лапатиніб має високий ступінь зв’язування (більше 99 %) з альбуміном та альфа-1 кислим глікопротеїном. Дослідження in vitro показали, що лапатиніб є субстратом для переносників BCRP (breast cancer resistance protein – білок резистентності раку молочної залози) та Pgp (ABCB2). Крім того, in vitro лапатиніб інгібував ці транспортери відтоку, а також транспортер печінкового захоплення OATP1B1 в клінічно значущих концентраціях (значення IC50 дорівнювали 2,3 мкг/мл). Клінічне значення цих ефектів на фармакокінетику інших препаратів, а також на фармакологічну активність інших протипухлинних препаратів невідоме.

Біотрансформація. Лапатиніб піддається екстенсивному метаболізму, головним чином за допомогою CYP3A4 і CYP3A5, меншою мірою – за допомогою CYP2С19 і CYP2С8, з утворенням різноманітних окиснених метаболітів, кількість жодного з яких не перевищує 14 % дози, що виводиться з фекаліями, або 10 % концентрації лапатинібу у плазмі крові.

Лапатиніб у клінічно значущих концентраціях інгібує CYP3A та CYP2С8, in vitro. Лапатиніб незначно інгібує такі мікросомальні ферменти печінки: CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6 або ферменти UGT (in vitro значення IC50 ≥ 6,9 мкг/мл).

Виведення. Період напіввиведення збільшується дозозалежно при прийомі одноразових доз. Рівноважний стан досягається через 6–7 діб застосування. Період напіввиведення у рівноважному стані становить 24 години. Лапатиніб виводиться головним чином шляхом метаболізму під впливом CYP3A4/5. Біліарна екскреція також сприяє виведенню. Лапатиніб та його метаболіти екскретуються головним чином з калом. На виведення незміненого лапатинібу з калом припадає в середньому 27% (діапазон від 3 до 67%) пероральної дози. Менше 2% застосованої пероральної дози (у вигляді лапатинібу та метаболітів) екскретується з сечею.

Порушення функції нирок. Спеціальні дослідження фармакокінетики лапатинібу у пацієнтів з порушенням функції нирок або у пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, не проводились. Наявні дані вказують на те, що пацієнти з легким чи помірним порушенням функції нирок не потребують коригування дози.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика лапатинібу вивчалась при помірних (n=8) та тяжких (n=4) порушеннях функції печінки порівняно з такою при нормальній функції печінки (n=8) здорових добровольців. Системна експозиція (AUC) лапатинібу після одноразового прийому дози 100 мг збільшувалась на 56 % та 85 % у хворих із помірною та тяжкою печінковою недостатністю відповідно. Застосовувати лапатиніб для лікування хворих із порушеною функцією печінки слід з обережністю.

Лікування дорослих пацієнток з раком молочної залози з гіперекспресією HER2 (ErbB2):

- у складі комбінованої терапії з капецитабіном для пацієнток з розповсюдженим або метастатичним раком, який прогресує на попередній терапії трастузумабом у комбінації з антрациклінами та таксанами у зв’язку з метастатичною хворобою;

- у складі комбінованої терапії з трастузумабом у пацієнток із метастатичним, гормон-негативним раком, що прогресує після трастузумаб-вмісної хіміотерапії;

- у складі комбінованої терапії з інгібітором ароматази для жінок у постменопаузальному періоді із метастатичним, гормон-позитивним раком, яким не призначена хіміотерапія; пацієнтки в реєстраційному дослідженні не були попередньо ліковані трастузумабом або інгібіторами ароматази; немає даних щодо ефективності цієї комбінації у порівнянні з трастузумабом в комбінації з інгібітором ароматази у вказаної групи пацієнток.

Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату.

Вплив інших лікарських засобів на лапатиніб.

Лапатиніб метаболізується головним чином за допомогою CYP3A (див. розділ «Фармакокінетика»).

При сумісному застосуванні з сильним CYP3A4 інгібітором кетоконазолом (200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) у здорових добровольців системна експозиція лапатинібу (100 мг на добу) збільшувалась приблизно у 3,6 раза, а період напіввиведення збільшувався у 1,7 раза. Слід уникати сумісного застосування препарату Тайверб із сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При сумісному застосуванні препарату Тайверб з помірними інгібіторами CYP3A4 слід дотримуватись обережності і ретельно спостерігати за клінічним станом хворого та можливими побічними реакціями.

При сумісному застосуванні з індуктором CYP3A4 карбамазепіном (100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів та 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів) у здорових добровольців системна експозиція лапатинібу зменшувалась приблизно на 72 %. Слід уникати сумісного застосування препарату Тайверб з відомими індукторами CYP3A4 (наприклад з рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або травою звіробою).

Лапатиніб є субстратом для транспортних білків Pgp та BCRP (білок резистентності раку молочної залози). Інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, квінідин, верапаміл, циклоспорин, еритроміцин) та індуктори (рифампіцин, трава звіробою) цих білків можуть змінювати експозицію та/або розподіл лапатинібу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Розчинність лапатинібу є рН-залежною. Слід уникати сумісного застосування з речовинами, що підвищують рН шлунка, оскільки розчинність та абсорбція лапатинібу можуть зменшуватися. Попереднє лікування інгібітором протонного насоса (езомепразолом) зменшує експозицію лапатинібу у середньому на 27 % (у межах від 6 до 49 %). Цей ефект зменшується зі збільшенням віку від 40 до 60 років.

Вплив лапатинібу на інші лікарські засоби.

Лапатиніб інгібує in vitro CYP3A4 у клінічно значущих концентраціях. Сумісне застосування препарату Тайверб з препаратом мідазоламом для перорального застосування приблизно на 45 % збільшує AUC мідазоламу. При застосуванні мідазоламу шляхом внутрішньовенного введення суттєвого клінічного збільшення AUC мідазоламу не спостерігається. Слід уникати сумісного застосування лапатинібу з препаратами для перорального застосування з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP3A4, наприклад з цизапридом, пімозидом або квінідином (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Лапатиніб інгібує in vitro CYP2С8 у клінічно значущих концентраціях. Слід уникати сумісного застосування препарату Тайверб з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP2С8 (наприклад з репаглінідом) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Сумісне застосування лапатинібу з внутрішньовенним паклітакселом збільшує експозицію паклітакселу на 23 % завдяки інгібіції лапатинібом CYP2С8 та/або Р-глікопротеїнів (Pgp). За даними клінічних досліджень, така комбінація збільшує частоту та тяжкість діареї та нейтропенії. Лапатиніб у комбінації з паклітакселом слід застосовувати з обережністю.

Сумісне застосування лапатинібу з внутрішньовенним доцетакселом суттєво не впливає на AUC або Cmax будь-якої з цих активних субстанцій. Однак збільшується частота нейтропенії, індукованої доцетакселом.

Сумісне застосування препарату Тайверб з іринотеканом (при застосуванні як складової частини режиму FOLFIRI) приблизно на 40 % збільшує AUC SN-38 активного метаболіту іринотекану. Точний механізм такої взаємодії невідомий, але припускається, що він пов’язаний з інгібуванням одного або декількох транспортних білків під впливом лапатинібу. Тайверб у комбінації з іринотеканом слід застосовувати з обережністю, ретельно контролювати побічні реакції та зважити необхідність зменшення дози іринотекану.

Лапатиніб інгібує транспортні білки Pgp in vitro у клінічно значущих концентраціях. Сумісне застосування лапатинібу з пероральним дигоксином приблизно на 80 % збільшує АUC дигоксину. Слід з обережністю застосовувати Тайверб з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для транспортних білків Pgp.

Лапатиніб інгібує транспортні білки BCRP та OATP1B1 in vitro. Клінічне значення цих ефектів не вивчалось. Не можна виключити, що лапатиніб може впливати на фармакокінетику субстратів BCRP (наприклад топотекану) та OATP1B1 (наприклад розувастину) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Сумісне застосування препарату Тайверб з капецитабіном, летрозолом або трастозумабом суттєво не впливає на фармакокінетичні параметри цих препаратів (або метаболітів капецитабіну) чи лапатинібу.

Взаємодії з їжею та напоями.

Біодоступність лапатинібу збільшується до 4 разів при сумісному застосуванні з їжею, залежно від вмісту в ній жирів. Більше того, залежно від типу їжі, біодоступність лапатинібу приблизно у 2–3 рази вища, якщо препарат приймається через 1 годину після прийому їжі, порівняно з такою при прийомі препарату за 1 годину до першого прийому їжі на день (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Грейпфрутовий сік може інгібувати CYP3A4 у стінках кишечнику та збільшувати біодоступність лапатинібу, тому слід уникати його застосування під час лікування препаратом Тайверб.

Дані вказують на те, що комбінація препарату Тайверб з хіміотерапією є менш ефективною, ніж комбінація трастузумабу з хіміотерапією.

Кардіотоксичність.

При застосуванні лапатинібу повідомлялося про зменшення фракції викиду лівого шлуночка (див. розділ «Побічні реакції»). Лапатиніб не оцінювали у пацієнтів з симптоматичною серцевою недостатністю. Застосовувати лапатиніб для лікування хворих з порушеннями функції лівого шлуночка слід з обережністю (включаючи одночасне застосування з потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами). Перед початком лікування препаратом Тайверб слід визначити рівень фракції викиду лівого шлуночка у всіх хворих для того, щоб переконатися, що його початковий рівень у кожного хворого у межах встановлених норм. Контроль за рівнем фракції викиду слід продовжувати під час лікування препаратом Тайверб для того, щоб уникнути його зменшення нижче допустимих норм (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У деяких випадках зменшення фракції викиду лівого шлуночка може бути тяжким та спричиняти серцеву недостатність. Були повідомлення про летальні випадки, хоча причина їх виникнення залишається нез’ясованою. У програмі клінічних досліджень лапатинібу побічні реакції з боку серця, включаючи зменшення фракції викиду лівого шлуночка, спостерігались приблизно у 1 % пацієнтів, які отримували лапатиніб. Симптоматичні зменшення фракції викиду лівого шлуночка спостерігались приблизно у 0,3 % пацієнтів, які отримували лапатиніб. Однак у ході пілотного клінічного дослідження при застосуванні лапатинібу у комбінації з трастузумабом хворим з метастазами частота побічних реакцій з боку серця, включаючи зменшення фракції викиду лівого шлуночка, була вищою (7 %), ніж при монотерапії лапатинібом (2 %). Характер та тяжкість побічних реакцій з боку серця у цьому дослідженні були аналогічними до тих, що спостерігались раніше при застосуванні лапатинібу.

Залежне від концентрації подовження інтервалу QTc було продемонстроване у спеціалізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні у пацієнтів із поширеними солідними пухлинами.

Таким чином, застосовувати Тайверб пацієнтам, у яких можливе подовження інтервалу QT (при таких станах, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та вроджене подовження інтервалу QT), сумісно застосовувати інші лікарські засоби, що можуть подовжувати інтервал QT або викликають збільшення експозиції лапатинібу, наприклад потужні інгібітори CYP3A4, слід з обережністю. До початку лікування та через 1–2 тижні після початку лікування препаратом Тайверб потрібно провести електрокардіографію з вимірюванням інтервалу QT. За клінічними показаннями, наприклад, після початку супутнього застосування препаратів, які можуть вплинути на інтервал QT або взаємодіяти з лапатинібом, слід виконати ЕКГ.

Інтерстиціальні захворювання легенів та пневмоніти.

Застосування лапатинібу асоціюється з розвитком легеневої токсичності, включаючи інтерстиціальні захворювання легенів та пневмоніти (див. розділ «Побічні реакції»). Стан хворих слід контролювати для виявлення симптомів легеневої токсичності (диспное, кашель, лихоманка) та припиняти лікування пацієнтів, у яких розвинулись симптоми 3-го ступеня і більше (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку). Легенева токсичність може сягати тяжкого рівня та спричиняти дихальну недостатність. Повідомлялось про летальні випадки, хоча причини цих випадків залишились нез’ясованими.

Гепатотоксичність.

Під час лікування препаратом Тайверб повідомлялось про явища гепатотоксичності, які в рідкісних випадках можуть призвести до летальних наслідків. Виникати гепатотоксичність може від кількох днів після початку лікування препаратом до кількох місяців. На початку терапії пацієнтів слід повідомити про потенціал гепатотоксичності. Функцію печінки (рівень трансаміназ, білірубіну та лужної фосфатази) слід перевіряти перед початком лікування, щомісячно під час лікування та відповідно до клінічного стану. Якщо зміни печінкової функції є важкими, лікування препаратом Тайверб слід припинити і не поновлювати. Пацієнти, які є носіями HLA алеля DQA1*02:01 та DRB1*07:01, мають підвищений ризик гепатотоксичності, асоційованої із застосування препарату Тайверб. У великому рандомізованому клінічному дослідженні монотерапії препаратом Тайверб (1194 пацієнти) загальний ризик тяжкого печінкового ураження (АЛТ у 5 разів вище норми, 3-го ступінь тяжкості за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) був 2,8 % через 1 рік лікування. Загальна частота у носіїв алелів DQA1*02:01 та DRB1*07:01 становила 10,3 %, а у пацієнтів, які не мали цих алелів — 0,5 %. Носійство HLA-алелів є загальним явищем (15–25 %) серед європейців, азіатів, афроамериканців та латиноамериканців, але є нижчим (1 %) у японців.

З обережністю слід застосовувати препарат Тайверб пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю та пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Діарея.

При застосуванні препарату Тайверб повідомлялося про розвиток діареї, включаючи тяжкі випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Діарея може бути потенційно життєво небезпечною, якщо супроводжується дегідратацією, нирковою недостатністю, нейтропенією та/або дисбалансом електролітів. Повідомлялось про летальні випадки. Діарея зазвичай виникає рано під час лікування препаратом Тайверб, майже у половини хворих з діареєю вона виникає вперше протягом 6 днів. Зазвичай діарея триває 4–5 днів. Діарея, асоційована з прийомом препарату Тайверб, зазвичай є невисокого ступеня тяжкості, а тяжка діарея 3-го та 4-го ступеня за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку виникала у 10 % та 1 % пацієнтів відповідно. На початку лікування характер випорожнень пацієнта та будь-які інші симптоми (лихоманка, спазмуючий біль, нудота, блювання, запаморочення та спрага) потрібно виявити, щоб мати можливість спостерігати за їх змінами під час лікування та ідентифікувати пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку діареї. Пацієнтів слід попередити, що необхідно негайно доповідати про будь-які зміни у характері випорожнень кишечнику. У потенційно тяжких випадках діареї слід визначати кількість нейтрофілів та вимірювати температуру тіла. Важливе значення має швидке лікування діареї із використанням протидіарейних препаратів. При тяжкому перебігу захворювання може бути потрібне пероральне або внутрішньовенне введення електролітів та рідин, застосування антибіотиків, таких як фторхінолони (особливо якщо діарея триває більше 24 годин, є лихоманка або нейтропенія 3-го та 4-го ступеня), припинення або відміна застосування препарату Тайверб (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжкі шкірні реакції.

Є повідомлення про тяжкі шкірні реакції при застосуванні препарату Тайверб. У разі підозри на мультиформну еритему або реакції, які є загрозливими для життя, такі як синдром Стівенса – Джонсона або токсичний епідермальній некроліз (наприклад прогресуюче шкірне висипання часто з пухирцями або порушеннями слизової оболонки), лікування препаратом Тайверб слід припинити.

Супутнє застосування з інгібіторами та індукторами CYP3A4.

Супутнє застосування лапатинібу з інгібіторами та індукторами CYP3A4 слід проводити з обережністю через збільшення або зменшення концентрації лапатинібу відповідно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час лікування лапатинібом слід уникати застосування грейпфрутового соку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати сумісного застосування препарату Тайверб з іншими лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для CYP3A4 та/або CYP2С8 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати сумісного застосування з речовинами, що підвищують рН шлунка, оскільки розчинність та абсорбція лапатинібу можуть зменшуватися (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тайверб містить натрій.

Цей препарат містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто вважається таким, що не містить натрію.

Жінки репродуктивного віку.

Жінок репродуктивного віку слід попередити про необхідність використовувати відповідні заходи контрацепції та уникати вагітності під час лікування препаратом Тайверб та протягом щонайменше 5 днів після застосування останньої дози.

Вагітність.

Дані щодо застосування препарату Тайверб вагітним жінкам відсутні. В дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий.

Під час вагітності препарат Тайверб слід приймати тільки у разі нагальної потреби.

Годування груддю.

Безпеку застосування препарату Тайверб під час годування груддю не встановлено. Невідомо, чи екскретується лапатиніб у грудне молоко. У щурів спостерігалась затримка зростання щурят, коли вони піддавалися впливу лапатинібу через грудне молоко. Жінки, які отримують Тайверб, мають припинити годування груддю.

Фертильність.

Дані щодо застосування препарату Тайверб жінкам репродуктивного віку відсутні.

Препарат Тайверб не впливає на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Враховуючи фармакологічні властивості лапатинібу, його несприятливий вплив на такі види діяльності малоймовірний. Однак при вирішенні питання про здатність пацієнта виконувати роботу, що потребує підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, слід звернути увагу на клінічний стан пацієнта та характер побічних реакцій.

Курс лікування препаратом Тайверб призначає лише лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Статус гіперекспресії HER2 (ErbB2) має бути встановлений за наявністю IHC3+ чи IHC2+ з ампліфікацією генів або за ампліфікацією генів окремо. Статус HER2 має бути визначений за допомогою точних і валідованих методів.

Дози.

Тайверб у комбінації з капецитабіном.

Рекомендована доза препарату Тайверб становить 1250 мг (5 таблеток) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза капецитабіну – 2000 мг/м²/добу за 2 прийоми (кожні 12 годин) кожного дня з 1-го по 14-й день 21-добового циклу лікування. Рекомендується приймати капецитабін з їжею або протягом 30 хв після їди (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Тайверб у комбінації з трастузумабом.

Рекомендована доза препарату Тайверб становить 1000 мг (4 таблетки) 1 раз на добу щодня.

Рекомендована доза трастузумабу – 4 мг/кг маси тіла як внутрішньовенна навантажувальна доза, потім 2 мг/кг маси тіла внутрішньовенно 1 раз на тиждень (див. інструкцію для медичного застосування трастузумабу).

Тайверб у комбінації з інгібітором ароматази.

Рекомендована доза препарату Тайверб становить 1500 мг (6 таблеток) 1 раз на добу щодня.

При застосуванні препарату Тайверб з альтернативним інгібітором ароматази необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цього препарату.

Припинення прийому або зменшення дози.

Порушення з боку серцево-судинної системи.

Лікування препаратом Тайверб слід припинити у разі появи симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка до 3-го ступеня і більше (за класифікацією Національного інституту раку) або якщо фракція викиду впала нижче рівня допустимої норми (див. розділ «Особливості застосування»). Поновити лікування препаратом Тайверб можна у зменшеній дозі (1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 750 мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази) не раніше ніж через 2 тижні й лише тоді, коли рівень фракції викиду лівого шлуночка знаходиться у межах норми та хворий не має симптомів, асоційованих зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка.

Інтерстиціальні захворювання легень/пневмоніти.

Лікування препаратом Тайверб слід припинити у разі появи легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціального запалення легень/пневмоніту 3-го ступеня і більше (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) (див. розділ «Особливості застосування»).

Діарея.

Лікування Тайвербом слід перервати у разі появи діареї 3-го ступеня або діареї 1-го або 2-го ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку) з ознаками ускладнення (від помірних до тяжких абдомінальних спазмів, нудоти або блювання більших або відповідних 2-му ступеню тяжкості (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку), зниження працездатності, пропасниця, сепсис, нейтропенія, відкрита кровотеча або дегідратація) (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Поновити лікування препаратом Тайверб можна у зменшеній дозі (з 1000 мг/добу до 750 мг/добу, з 1250 мг/добу до 1000 мг/добу або з 1500 мг/добу до 1250 мг/добу), коли діарея зменшиться до ступеня І або менше. Лікування препаратом Тайверб слід припинити назавжди, якщо у хворого діарея 4-го ступеня (за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку).

Інші прояви токсичності препарату.

Рішення про припинення або перерву у застосуванні препарату може бути прийнято, якщо рівень токсичних проявів у хворого буде більший або відповідати 2-му ступеню за класифікацією побічних реакцій Національного інституту раку. Лікування може бути поновлено зі стандартної дози 1250 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, 1000 мг при застосуванні з трастузумабом або 1500 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази, якщо рівень токсичних проявів зменшиться до 1-го ступеня і нижче. У разі повторного виникнення токсичних проявів дозу препарату Тайверб можна зменшити до 1000 мг/добу при застосуванні з капецитабіном, до 750 мг/добу при застосуванні з трастузумабом або 1250 мг/добу при застосуванні з інгібітором ароматази.

Ниркова недостатність.

Пацієнти з легкою та помірною нирковою недостатністю не потребують коригування дози. З обережністю слід застосовувати препарат Тайверб пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, оскільки відсутній досвід застосування препарату цій групі пацієнтів. Печінкова недостатність.

Якщо зміни функції печінки мають тяжкий характер, застосування препарату Тайверб слід припинити і ніколи не поновлювати (див. розділ «Особливості застосування»).

Через збільшення експозиції лікарського засобу слід з обережністю призначати препарат Тайверб пацієнтам з помірним чи тяжким порушенням функції печінки. Наразі немає достатньо даних, щоб надати пацієнтам з порушенням функції печінки рекомендації з коригування дози.

Хворі літнього віку.

Дані застосування комбінації Тайверб з капецитабіном та комбінації Тайверб з трастузумабом пацієнтам віком від 65 років обмежені.

В клінічному випробуванні фази III препарату Тайверб в комбінації з летрозолом за участю пацієнтів з гормон-рецептор-позитивним метастатичним раком молочної залози (популяція всіх рандомізованих пацієнтів за призначеним лікуванням N= 642) 44 % учасників були у віці від 65 років. Між цими пацієнтами та пацієнтами віком до 65 років не спостерігалось загальних відмінностей щодо ефективності та безпеки застосування комбінації препарату Тайверб з летрозолом.

Препарат Тайверб призначений для перорального застосування.

Добову дозу препарату Тайверб не слід ділити. Тайверб слід приймати щонайменше за годину до або щонайменше через годину після їди. Для зменшення варіабельності у кожного окремого пацієнта застосування препарату Тайверб слід стандартизувати відносно споживання їжі, наприклад, завжди приймати препарат за одну годину до їди (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика» для отримання інформації щодо абсорбції).

Пропущені дози препарату не слід приймати додатково, наступну дозу слід прийняти згідно з графіком застосування (див. розділ «Передозування»).

При сумісному застосуванні з іншими препаратами необхідно ознайомитися з інструкціями для медичного застосування цих препаратів для отримання вказівок з дозування, включаючи зменшення дози, протипоказання та інформацію з безпеки.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Тайверб дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Специфічного антидоту інгібування EGFR (ErbB1) та/або HER2 (ErbB2) фосфорилювання тирозину немає. Максимальна добова доза, що застосовувалась у дослідженнях, становила 1800 мг.

При лікуванні пацієнтів препаратом Тайверб були повідомлення про випадки передозування, безсимптомного або такого, що супроводжувалося появою симптомів. У пацієнтів, які приймали до 5000 мг лапатинібу, симптоми включали відомі побічні реакції, асоційовані із застосуванням препарату Тайверб (див. розділ «Побічні реакції»), а у деяких випадках виникали ураження волосистої частини шкіри голови та/або запалення слизової оболонки, синусова тахікардія (однак з нормальною ЕКГ) та/або запаленням слизових оболонок. В одному випадку у пацієнта, який прийняв 9000 мг препарату Тайверб, також була відзначена синусова тахікардія (однак з нормальною ЕКГ).

Ниркова екскреція не є суттєвим шляхом виведення препарату Тайверб, а препарат має високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз не може бути ефективним методом елімінації препарату Тайверб. Застосовується симптоматична терапія згідно з клінічним станом або згідно з національними рекомендаціями з лікування отруєнь.

Безпека застосування препарату Тайверб вивчалась як при монотерапії, так і при супутньому застосуванні з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування різних типів раку більш ніж у 20000 пацієнтів, включаючи 198 пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, 149 пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом, та 654 пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Найпоширенішими небажаними реакціями (>25%) під час лікування лапатинібом були явища з боку шлунково-кишкового тракту (такі як діарея, нудота та блювання) та висип. При застосуванні лапатинібу в комбінації з капецитабіном також часто спостерігалась долонно-підошовна еритродизестезія [ППЕ] (>25%). Частота ППЕ була подібною до такої в групах застосування лапатинібу з капецитабіном та капецитабіну як монотерапії. Діарея була найбільш поширеною небажаною реакцією, яка призводила до припинення лікування, при застосуванні лапатинібу в комбінації з капецитабіном чи з летрозолом.

При застосуванні лапатинібу в комбінації з трастузумабом не було зареєстровано додаткових небажаних реакцій. Була відзначена підвищена частота серцевої токсичності, але ці явища за характером та тяжкістю були аналогічними тим, що спостерігались у програмі клінічних досліджень лапатинібу (див. розділ «Особливості застосування». Кардіотоксичність). Ці дані базуються на експозиції цієї комбінації у 149 пацієнтів в основному випробуванні.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці.

Повідомлялося про нижчезазначені побічні реакції, що мають причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням лапатинібу як монотерапії або лапатинібу в комбінації з капецитабіном, трастузумабом або летрозолом.

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів: дуже часті (³ 1/10); часті (³ 1/100 – 1/10); нечасті (³ 1/1000 – 1/100); поодинокі (³ 1/10000 – 1/1000); рідкісні (1/10000); частота невідома (частота не може бути встановлена на підставі наявних даних).

У межах кожної групи небажані реакції представлено в порядку зменшення серйозності.

* Ці небажані реакції спостерігались при застосуванні лапатинібу в комбінації з капецитабіном.

^† Ці небажані реакції спостерігались при застосуванні лапатинібу в комбінації з летрозолом.

** Небажані реакції, які були отримані зі спонтанних повідомлень та публікацій.

Опис окремих небажаних реакцій.

Зменшення фракції викиду лівого шлуночка та подовження інтервалу QT

Зниження фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) спостерігалось приблизно у 1 % хворих, які отримували лапатиніб, при цьому більш ніж у 70 % перебіг був безсимптомним. Стан поліпшився або відновився більш ніж в 70 % випадків, серед яких майже 60% отримували лапатиніб, а приблизно в 40 % випадків застосування лапатинібу було продовжене. Симптоматичне зменшення ФВЛШ спостерігалося в 0,3 % пацієнтів, які отримували лапатиніб як монотерапію або в комбінації з іншими протираковими лікарськими засобами. Симптоми включали задишку, серцеву недостатність та підсилене серцебиття. Загалом 58 % з цих пацієнтів, в яких не виникло жодних симптомів, одужали. Зменшення ФВЛШ спостерігалось у 2,5 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, порівняно з 1,0 % пацієнтів, які отримували капецитабін як монотерапію. Зменшення ФВЛШ спостерігалось у 3,1 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом, порівняно з 1,3 % пацієнтів, які отримували летрозол плюс плацебо. Зменшення ФВЛШ спостерігалось у 6,7 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом, порівняно з 2,1 % пацієнтів, які отримували лапатиніб як монотерапію.

Подовження інтервалу QT (максимальне середнє ΔΔQTcF 8,75 с; 90 % ДІ 4,08, 13,42), залежне від концентрації препарату, було відзначено в спеціальному дослідженні у пацієнтів з поширеними солідними пухлинами (див. розділ «Особливості застосування»).

Діарея.

Діарея спостерігалась приблизно у 65 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, у 64 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом, та у 62 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом. Більшість випадків діареї належали до 1-го чи 2-го ступеня тяжкості та не призвели до припинення лікування лапатинібом. Діарея добре реагувала на профілактичне лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Однак повідомлялось про кілька випадків гострої ниркової недостатності на фоні тяжкої дегідратації внаслідок діареї.

Висип.

Висип спостерігався приблизно у 28 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з капецитабіном, у 45 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з летрозолом, та у 23 % пацієнтів, які отримували лапатиніб в комбінації з трастузумабом. Висип зазвичай був низького ступеня тяжкості і не призводив до припинення лікування лапатинібом. Лікарям, які призначають препарати, рекомендовано виконати огляд шкіри пацієнта до лікування та регулярно під час лікування. Пацієнтам, у яких виникають шкірні реакції, слід порадити уникати впливу сонячного світла та користуватися сонцезахисними засобами з SPF ³30. У разі виникнення шкірної реакції огляд всього тіла має виконуватися під час на кожного візиту протягом місяця після її зникнення. Пацієнтів з серйозними чи персистуючими шкірними реакціями слід направити до дерматолога.

Гепатотоксичність.

Ризик індукованої лапатинібом гепатотоксичності асоціювався з носійством HLA-алелів DQA1*02:01 та DRB1*07:01 (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані небажані реакції.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалістів сфери охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції через державну систему звітування.

Флакон: 3 роки.

Блістер: 2 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Блістери по 10 таблеток, 7 блістерів, вміщених у картонну упаковку або блістери по 12 таблеток, 7 блістерів, вміщених у картонну упаковку. Або по 70 таблеток у флаконі, вміщеному у картонну упаковку, або по 84 таблетки у флаконі, вміщеному у картонну упаковку.

За рецептом.

1. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, що здійснює комерційну діяльність як Глаксо Веллком Оперейшнс/ Glaxo Operations UK Limited trading as Glaxo Wellcome Operations.

2. Глаксо Веллком С. А./ Glaxo Wellcome S.A.

1. Прайорі стріт, Веа, SG12 0DJ, Велика Британія/Priory Street, Ware, SG12 0DJ, United Kingdom.

2. Авда. Екстремадура, 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Іспанія/ Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.