Нексавар

Склад

діюча речовина: сорафеніб;

1 таблетка містить сорафеніба тозилат 274 мг (що відповідає 200 мг сорафеніба)

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Форма випуску

Таблетки, вкриті оболонкою 200 мг.

За 28 таблеток в блістері. За 4 блістери в картонній пачці.

Фармакодинаміка

Механізм дії.

Сорафеніб є інгібітором ряду ферментів з групи кіназ, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro.

Доведено, що сорафеніб пригнічує численні внутрішньоклітинні кінази (c-CRAF, BRAF і мутовану BRAF) та кінази клітинної поверхні (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β). Деякі з цих кіназ беруть участь у передачі сигналу пухлинних клітин, в ангіогенезі та апоптозу. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людської гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку та диференційованого раку щитоподібної залози людських пухлинних ксенотрансплантантів в імуноскомпроментованіх мишей. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку при лікуванні сорафеніба відзначалося зменшення ангіогенезу в пухлинної тканини. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми, нирково-клітинного раку та диференційованого раку щитоподібної залози відзначалося зростання апоптозу пухлинних клітин.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості. Всмоктування і розподіл.

Оцінка рівноважної концентрації сорафеніба після застосування препарату Нексавар в дозі 400 мг 2 рази на добу проводили у пацієнтів з ДРЩЗ, НКР і ГЦК. Середня рівноважна концентрація у хворих з ДРЩЗ була в 1,8 рази вище, ніж у пацієнтів з ГЦК, і в 2,3 рази вище концентрацію, відзнічену у хворих з НКР. Причина підвищення концентрації сорафеніба у пацієнтів з ДРЩЗ невідома.

Після прийому таблеток сорафеніба його середня відносна біодоступність становить 38-49% в порівнянні з розчином для перорального застосування. Біодоступність невідома.

Багаторазове застосування сорафеніба протягом 7 діб в порівнянні з одноразовим прийомом призводить до збільшення його накопичення в 2,5-7 разів.

Рівноважні концентрації сорафеніба в плазмі крові досягається в межах 7 діб його застосування, при цьому відношення пікової концентрації до найнижчої концентрації становить менше 2.

Після прийому максимальна концентрація сорафеніба в плазмі крові досягається через 3:00.

Біодоступність препарату при його застосуванні з їжею, що містить помірну кількість жирів (30% жирність; 700 калорій), аналогічна біодоступності, що спостерігається при застосуванні препарату натщесерце. Застосування сорафеніба разом з їжею, що містить велику кількість жирів (50% жирність; 900 калорій), знижує його біодоступність на 29% в порівнянні з прийомом натщесерце. Рекомендується застосовувати Нексавар в проміжках між їжею.

Середня максимальна концентрація і AUC збільшуються менш пропорційно при дозах понад 400 мг, які застосовують перорально двічі на добу.

Зв'язування з білками плазми in vitro становить 99,5%.

Метаболізм та елімінація.

Період напіввиведення сорафеніба становить приблизно 25-48 годин. Сорафеніб переважно підлягає окислювальному метаболізму в печінці за участю CYP3A4 і глюкуронізації за участю UGT1A9. Індуктори CYP3A4 можуть знижувати системну експозицію сорафеніба.

У стані рівноваги приблизно 70-85% циркулюючих в плазмі похідних сорафеніба є сорафеніба в незміненому вигляді. Вісім метаболітів сорафеніба були ідентифіковані, з них п'ять були виявлені в плазмі. Основний метаболіт сорафеніба в плазмі крові - N-оксид піридину - показав in vitro порівняну з сорафеніба активність. У стані рівноваги цей метаболіт становить приблизно 9-16% від усіх циркулюючих метаболітів.

Після прийому всередину розчину сорафеніба в дозі 100 мг 96% дози виводилося протягом 14 днів, причому 77% дози екскретувалось з випорожненнями, а 19% - з сечею у вигляді глюкуронідованіх метаболітів. Модифікований сорафеніб, який склав 51% дози, був виявлений в калі, а не в сечі.

Нирково-клітинний рак (НКР).

Нексавар призначають для лікування пацієнтів з поширеною формою нирково-клітинного раку.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

Нексавар призначають для лікування пацієнтів із неоперабельними гепатоцелюлярної карциномою.

Диференційований рак щитоподібної залози (ДРЩЗ)

Нексавар призначають для лікування пацієнтів з местнораспространенного або метастатичним, прогресуючим, диференційованим раком щитоподібної залози, рефрактерний до лікування радіоактивним йодом.

Гіперчутливість до Сорафеніб або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.

Препарат протипоказаний при одночасному призначенні з карбоплатином і паклітакселом хворим з плоскоклітинний рак легенів.

Рекомендована добова доза сорафеніба становить 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 рази на добу. Препарат приймати в проміжках між їжею (не менше ніж за 1:00 до їжі або через 2:00 після їжі). Курс лікування повинен тривати так довго, поки відзначається клінічна ефективність препарату або до появи важких токсичних реакцій.

Рекомендується тимчасово припинити застосування препарату Нексавар пацієнтам, яким проводять великі хірургічні втручання.

Купити Нексавар можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю. Актуальна на таблетки Нексавар ціна вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Специфічною терапії при передозуванні препаратом Нексавар не існує.

Лікування симптоматичне. Специфічною терапії при передозуванні сорафеніба не існує.

Найвища доза сорафеніба, що досліджувалася клінічно, складає 800 мг двічі на добу. До побічних реакцій, які спостерігалися при цій дозі, належали в основному діарея і шкірні реакції.

У разі підозри на передозування застосування сорафеніба слід призупинити та, в разі необхідності, призначити симптоматичну терапію.

Найчастіше повідомляли про такі серйозні побічні реакції:

• Ішемія, інфаркт міокарда.
• Кровотечі.
• Артеріальна гіпертензія.
• Долонно-підошовний синдром, висип, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.
• Перфорації шлунково-кишкового тракту.
• Подовження інтервалу QT.
• Медикаментозний гепатит.
• Придушення супрессивной дії ТТГ при ДРЩЗ.
• Оскільки протоколи проведення клінічних досліджень розрізняються, частоту розвитку побічних реакцій, зареєстровану в ході досліджень одного препарату, не можна безпосередньо порівнювати з частотою, отриманої в дослідженнях іншого лікарського засобу, і вона може не відображати показники, які спостерігаються в умовах реальної клінічної практики.

Побічними реакціями, які виникали дуже часто (≥20%) у пацієнтів з ГЦК, НКР або ДРЩЗ і вважалися пов'язаними із застосуванням препарату Нексавар, були діарея, втома, інфекційні захворювання, алопеція, долонно-підошовний синдром, висип, втрата маси тіла, зниження апетиту, нудота, біль в животі, артеріальна гіпертензія і кровотечі.

Шкірні токсичні реакції

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції у ділянці кінцівок (долонно-підошовний синдром) та висипання. У більшості випадків вони були І та ІІ ступеня тяжкості за СТС (загальними критеріями токсичності) і з'являлися головним чином протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеву симптоматичну терапію. У разі необхідності тимчасово припиняти лікування та/або змінювати дозування сорафенібу або, у разі тяжких чи персистуючих шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняти.

Артеріальна гіпертензія

У пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, спостерігалася підвищена частота розвитку артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай мала легкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Слід періодично контролювати АТ і, у разі необхідності, при підвищенні АТ призначати антигіпертензивну терапію.

Аневризми та розшарування артерії

Застосування інгібіторів VEGF пацієнтам з артеріальною гіпертензією або без неї може сприяти утворенню аневризми та/або розшаруванню артерії. Перед початком застосування лікарського засобу Нексавар цей ризик слід ретельно враховувати у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Гіпоглікемія

У пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, спостерігалося зниження рівнів глюкози в крові, у деяких випадках з клінічними симптомами та необхідністю госпіталізації внаслідок втрати свідомості. У разі розвитку симптоматичної гіпоглікемії слід тимчасово припинити лікування сорафенібом. У пацієнтів із цукровим діабетом слід регулярно перевіряти рівні глюкози в крові для оцінки необхідності зміни дозування протидіабетичних лікарських засобів.

Ішемія та/або інфаркт міокарда

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження 1) частота розвитку пов'язаних із лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом (4,9 %), порівняно з такою у групі плацебо (0 %). У дослідженні 3 випадки ішемії/інфаркту міокарда виникали з частотою 2,7 % у групі, де застосовували сорафеніб, порівняно з 1,3 % у плацебо-групі. Пацієнти з гострим коронарним синдромом або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії та/або інфаркту міокарда слід тимчасово або остаточно припинити терапію сорафенібом.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Відсутні дані про пацієнтів із печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда - П'ю. Експозиція може бути підвищена у пацієнтів з печінковою недостатністю, оскільки сорафеніб переважно виводиться печінкою.

Ускладнення при загоєнні ран

Не проводили окремих досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. При проведенні великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Чи не проводили належних і добре контрольованих досліджень за участю жінок, які отримували сорафеніб. Виходячи з механізму дії і результатів досліджень на тваринах, встановлено, що препарат Нексавар може шкідливо впливати на плід при його застосуванні вагітним жінкам. Сорафеніб виявляв ембріо- і фетотоксичну дію у тварин в експозиції для материнського організму, істотно нижче експозицію у людини (на тлі рекомендованої дози 400 мг 2 рази на добу). Пацієнтки репродуктивного віку повинні бути поінформовані, що препарат Нексавар може викликати пороки розвитку або привести до загибелі плоду. Як чоловіки, так і жінки репродуктивного віку повинні знати про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час терапії препаратом Нексавар і протягом мінімум 2 тижнів після закінчення лікування. Жінкам необхідно звернутися до лікаря у разі настання вагітності при застосуванні препарату Нексавар.

Невідомо, чи виводиться сорафеніб в грудне молоко. В ході досліджень на тваринах сорафеніб і / або його метаболіти екскретуваліся в молоко. За показниками AUC співвідношення рівня препарату в плазмі крові та молоці становить 5: 1.

Оскільки багато препаратів виділяються в молоко матері та з огляду на можливість розвитку під впливом Нексавар серйозних побічних реакцій у немовлят, яких годують груддю, слід розглянути питання про припинення грудного вигодовування або припинення застосування препарату з урахуванням важливості терапії препаратом для матері.

Діти

Безпека і ефективність призначення сорафеніба дітям не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Чи не проводилося вивчення впливу сорафеніба на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Про випадки впливу сорафеніба на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не повідомлялось.

Вплив потужних індукторів системи цитохрому CYP3A4 на сорафеніб

П'ятиденне застосування рифампіцину (потужного індуктора системи цитохрому CYP3A4) у дозі 600 мг 1 раз на добу разом із застосуванням одноразової дози сорафеніба (400 мг) у здорових добровольців зумовило зниження AUC сорафеніба в середньому на 37%. По можливості слід уникати одночасного застосування потужних індукторів цитохрому CYP3A4 (наприклад фенітоїн, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою), оскільки ці препарати знижують системну експозицію сорафеніба.

Вплив потужних інгібіторів цитохрому CYP3A4 на сорафеніб

Кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4 і інгібітор Р-глікопротеїну, що вводили 1 раз на добу в дозі 400 мг протягом 7 днів здоровим добровольцям, не міняв середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафеніба.

Субстрати CYP2B6, CYP2C8 і CYP2C9

Сорафеніб пригнічує CYP2B6, CYP2C8 і CYP2C9 in vitro з порівнянною інтенсивністю. Однак в клінічних фармакокінетичних дослідженнях одночасний прийом сорафеніба 400 мг двічі на добу разом з циклофосфамідом, субстратом CYP2B6, або паклітакселом, субстратом CYP2C8, не показав клінічно значимого пригнічення. Ці дані вказують на те, що сорафеніб при застосуванні в рекомендованих дозах 400 мг двічі на добу не є інгібітором in vivo CYP2B6 або CYP2C8.

Крім того, одночасний прийом сорафеніба іварфарину (субстрат CYP2C9) не привів до зміни середніх значень ПВ / міжнародного нормалізованого відношення (МНО) в порівнянні з плацебо. Тому можна очікувати, що ризик клінічно значущого інгібування сорафеніба in vivo субстрату CYP2C9 є низьким. Однак рекомендується регулярне визначення МНО всім хворим, які отримують супутню терапію варфарином або фенпрокумон.

В ході окремого дослідження одночасне призначення сорафеніба зпаклітакселом призводило до збільшення (замість зменшення) експозиції 6-ОН паклітакселу (активногометаболіту паклітакселу, що утворюється за участю CYP2C8). Такі дані свідчать, що сорафеніб може не бути in vivo інгібітором CYP2C8.

Субстрати UGT1A1 і UGT1A9

In vitro сорафеніб пригнічує печінкові шляхом впливу на субстрати UGT1A1 і UGT1A9. Клінічна значущість цих даних нині невідома.

In vitro дослідження індукції ензимів CYP

Активність CYP1А2 та CYРЗА4 не змінилася після терапії культивованими людськими гепатоцитами з сорафенібом; малоймовірно, що сорафеніб є індуктором CYP1А2 та CYРЗА4.

Субстрати Р-глікопротеїну

In vitro сорафеніб інгібує транспортний протеїн Р-глікопротеїн. Підвищені концентрації плазмових субстратів Р-глікопротеїну, таких як дигоксин, не можна виключати при одночасному застосуванні сорафенібу.

Комбінація з іншими антинеопластичними засобами

Під час клінічних досліджень сорафеніб застосовували разом з різними антинеопластичними засобами, включаючи гемцитабін, цисплатин, оксаліплатин, паклітаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубіцин, доксетаксель, іринотекан, циклофосфамід в стандартному режимі дозування. Сорафеніб не має клінічно значущого ефекту на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, карбоплатину, оксалиплатина, циклофосфаміду.

Паклітаксел / карбоплатин

Застосування паклітакселу (225 мг / м2) і карбоплатин (AUC = 6) з сорафеніба (≤ 400 мг двічі на день) з триденною перервою в дозуванні сорафеніба (два дня до і в день застосування паклітакселу / карбоплатин) не викликало значного впливу на фармакокінетику плаклітакселу .

Одночасне застосування паклітакселу (225 мг / м2 один раз кожні три тижні) і карбоплатин (AUC = 6) з сорафеніба (≤ 400 мг двічі на день без перерви в дозуванні сорафеніба) призводило до підвищення розподілу сорафеніба на 47%, плаклітакселу - на 29% і 6-ОН плаклітакселу на 50%. Впливу на фармакокінетику карбоплатину не спостерігалося.

Зазначені дані вказують на відсутність необхідності корекції дози плаклітакселу і карбоплатин при одночасному застосуванні з сорафеніба з триденною перервою в дозуванні сорафеніба (два дня до і в день застосування паклітакселу / карбоплатин). Клінічна значущість підвищення експозиції сорафеніба і паклітакселу при одночасному застосуванні сорафеніба без перерви в дозуванні не відома.

Капецитабин

Одночасне призначення капецитабіну (750-1050 мг / м2 2 рази на добу з 1-го по 14-й день кожен 21 день) і сорафеніба (200 мг або 400 мг 2 рази на добу, тривалий безперервний прийом) не призводило до значних змін в експозиції сорафеніба, але реєструвалося 15-50% збільшення експозиції капецитабіну і 0-52% збільшення експозиції 5-FU. Клінічне значення такого незначного / помірного збільшення експозиції капецитабіну і 5-FU при їх одночасному призначенні з сорафеніба нині невідомо.

Доксорубіцин / иринотекан

Одночасне призначення сорафеніба і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21%. При одночасному призначенні сорафеніба і іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 в подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC SN-38 на 67-120% і збільшення AUC іринотекану на 26-42%. Клінічне значення цих спостережень остаточно не з'ясовано.

Доцетаксел

Одночасне призначення доцетаксела (75 або 100 мг / м2 один раз на добу протягом 21 дня) з сорафеніба (200 або 400 мг двічі на добу протягом 19 днів з 21-денного курсу лікування, початок прийому - другий день курсу), що застосовувався з триденної перервою під час прийому доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетаксела на 36-80% і зростання його максимальної концентрації в плазмі крові максимальна концентрація на 16-32%. Рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з доцетакселом.

Вплив сорафеніба на інші лікарські засоби

Одночасне призначення мідазоламу, декстраметаморфану або омепразолу, які є субстратами цитохрому CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, з препаратом Нексавар в дозі 400 мг 2 рази на добу протягом 28 днів не підвищує експозицію цих препаратів.

Неоміцин

Одночасне призначення неоміцину в пероральної дозі 1 г 3 рази на добу протягом 5 днів здоровим добровольцям з одноразової пероральної дозою препарату Нексавар 400 мг призводить до зниження середнього значення AUC сорафеніба на 54%. Вплив інших антибіотиків на фармакокінетику сорафеніба не був вивчений.

Лікарські засоби, що викликають підвищення рівня рН шлунка

Розчинність сорафеніба в воді залежить від рівня рН - чим більше рівень рН, тим гіршою є розчинність. Однак інгібітор протонної помпи омепразол при застосуванні в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 5 днів не викликає клінічно значущих змін експозиції одноразової дози сорафеніба. Корекція дози Нексавар не потрібна.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.