Нексавар

Состав

действующее вещество: сорафениб;

1 таблетка содержит сорафениба тозилат 274 мг (что соответствует 200 мг сорафениба)

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой 200 мг.

По 28 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной пачке.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Сорафениб является ингибитором ряда ферментов из группы киназ, что снижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Доказано, что сорафениб ингибирует многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутированную BRAF) и киназы клеточной поверхности (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Некоторые из этих киназ участвуют в передаче сигнала опухолевым клеткам, в ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб подавляет рост опухоли человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы человеческих опухолевых ксенотрансплантантов в имуноскомпроментованих мышей. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы и почечно-клеточного рака при лечении сорафениба отмечалось уменьшение ангиогенеза в опухолевой ткани. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы отмечался рост апоптоза опухолевых клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства. Всасывания и распределение.

Оценка равновесной концентрации сорафениба после применения препарата Нексавар в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводили у пациентов с ДРЩЖ, НКР и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше концентрацию, видзничену у больных с НКР. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49% по сравнению с раствором для перорального применения. Биодоступность неизвестна.

Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5-7 раз.

Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигается в пределах 7 суток его применения, при этом отношение пиковой концентрации до самой низкой концентрации составляет менее 2.

После приема максимальная концентрация сорафениба в плазме крови достигается через 3:00.

Биодоступность препарата при его применении с пищей, содержащей умеренное количество жиров (30% жирность; 700 калорий), аналогична биодоступности, что наблюдается при применении препарата натощак. Применение сорафениба вместе с пищей, содержащей большое количество жиров (50% жирность; 900 калорий), снижает его биодоступность на 29% по сравнению с приемом натощак. Рекомендуется применять Нексавар в промежутках между едой.

Средняя максимальная концентрация и AUC увеличиваются менее пропорционально при дозах свыше 400 мг, которые применяют перорально дважды в сутки.

Связывание с белками плазмы in vitro составляет 99,5%.

Метаболизм и элиминация.

Период полувыведения сорафениба составляет примерно 25-48 часов. Сорафениб преимущественно подлежит окислительном метаболизма в печени с участием CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Индукторы CYP3A4 могут снижать системную экспозицию сорафениба.

В состоянии равновесия примерно 70-85% циркулирующих в плазме производных сорафениба является сорафениба в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме. Основной метаболит сорафениба в плазме крови - N-оксид пиридина - показал in vitro сравнимую с сорафениба активность. В состоянии равновесия этот метаболит составляет примерно 9-16% от всех циркулирующих метаболитов.

После приема внутрь раствора сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с испражнениями, а 19% - с мочой в виде глюкуронидованих метаболитов. Немодифицированный сорафениб, который составил 51% дозы, был обнаружен в кале, а не в моче.

Почечно-клеточный рак (НКС).

Нексавар назначают для лечения пациентов с распространенной формой почечно-клеточного рака.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

Нексавар назначают для лечения пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой.

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ)

Нексавар назначают для лечения пациентов с местнораспространенного или метастатическим, прогрессирующим, дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к лечению радиоактивным йодом.

Гиперчувствительность к сорафенибу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Препарат противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легких.

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 400 мг (2 таблетки по 200 мг) 2 раза в сутки. Препарат принимать в промежутках между едой (не менее чем за 1:00 до еды или через 2:00 после еды). Курс лечения должен продолжаться так долго, пока отмечается клиническая эффективность препарата или к появлению тяжелых токсических реакций.

Рекомендуется временно прекратить применение препарата Нексавар пациентам, которым проводят обширные хирургические вмешательства.

Купить Нексавар можно с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости. Актуальная на таблетки Нексавар цена указана в каталоге сайта МИС Аптека 9-1-1.

Специфической терапии при передозировке препаратом Нексавар не существует.

Лечение симптоматическое. Специфической терапии при передозировке сорафениба не существует.

Самая высокая доза сорафениба, что исследовалась клинически, составляет 800 мг дважды в сутки. К побочным реакциям, которые наблюдались при этой дозе, принадлежали в основном диарея и кожные реакции.

В случае подозрения на передозировку применения сорафениба следует приостановить и, в случае необходимости, назначить симптоматическую терапию.

Чаще всего сообщали о таких серьезных побочных реакциях:

• Ишемия, инфаркт миокарда.
• Кровотечения.
• Артериальная гипертензия.
• Ладонно-подошвенный синдром, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
• Перфорации желудочно-кишечного тракта.
• Удлинение интервала QT.
• Медикаментозный гепатит.
• Подавление супрессивной действия ТТГ при ДРЩЖ.
• Поскольку протоколы проведения клинических исследований различаются, частоту развития побочных реакций, зарегистрированную в ходе исследований одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой, полученной в исследованиях другого лекарственного средства, и она может не отражать показатели, наблюдаемые в условиях реальной клинической практики.

Побочными реакциями, которые возникали очень часто (≥20%) у пациентов с ГЦК, НКР или ДРЩЖ и считались связанными с применением препарата Нексавар, были диарея, усталость, инфекционные заболевания, алопеция, ладонно-подошвенный синдром, сыпь, потеря массы тела, снижение аппетита, тошнота, боль в животе, артериальная гипертензия и кровотечения.

Кожные токсические реакции

Частыми нежелательными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (долонно-подошвенный синдром) и сыпь. В большинстве случаев они были I и II степени тяжести по СТС (общим критериям токсичности) и появлялись главным образом в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращать лечение и/или изменять дозировку сорафениба или, при тяжелых или персистирующих кожных реакциях, терапию сорафенибом отменять.

Артериальная гипертензия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалась повышенная частота развития артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале курса лечения и подвергалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Следует периодически контролировать АД и, в случае необходимости, при повышении АД назначать антигипертензивную терапию.

Аневризмы и расслоение артерии

Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризма и/или расслоению артерии. Перед началом применения лекарственного средства Нексавар этот риск следует тщательно учитывать у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе.

Гипогликемия

У пациентов, получавших терапию сорафенибом, наблюдалось снижение уровней глюкозы в крови, в некоторых случаях с клиническими симптомами и необходимостью госпитализации вследствие потери сознания. В случае развития симптоматической гипогликемии следует временно прекратить лечение сорафенибом. У пациентов с сахарным диабетом следует регулярно проверять уровни глюкозы в крови для оценки необходимости изменения дозировки противодиабетических лекарственных средств.

Ишемия и/или инфаркт миокарда

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1) частота развития связанных с лечением случаев ишемии/инфаркта миокарда была выше в группе, получавшей терапию сорафенибом (4,9 %) по сравнению с таковой в группе плацебо (0 %). В исследовании 3 случая ишемии/инфаркта миокарда возникали с частотой 2,7% в группе, где применяли сорафениб по сравнению с 1,3% в плацебо-группе. Пациенты с острым коронарным синдромом или недавно перенесенным инфарктом миокарда были исключены из этих исследований. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные о пациентах с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда – Пью. Экспозиция может быть повышена у пациентов с печеночной недостаточностью, поскольку сорафениб преимущественно выводится печенью

Осложнения при заживлении ран

Не проводили отдельных исследований по влиянию сорафениба на заживление ран. При проведении больших хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом.

Применение в период беременности и кормления грудью

Не проводили надлежащих и хорошо контролируемых исследований при участии женщин, получавших сорафениб. Исходя из механизма действия и результатов исследований на животных, установлено, что препарат Нексавар может вредно воздействовать на плод при его применении беременным женщинам. Сорафениб проявлял эмбрио- и фетотоксического действие у животных в экспозиции для материнского организма, существенно ниже экспозицию у человека (на фоне рекомендованной дозы 400 мг 2 раза в сутки). Пациентки репродуктивного возраста должны быть проинформированы, что препарат Нексавар может вызывать пороки развития или привести к гибели плода. Как мужчины, так и женщины репродуктивного возраста должны знать о необходимости использования эффективных средств контрацепции во время терапии препаратом Нексавар и в течение минимум 2 недель после окончания лечения. Женщинам необходимо обратиться к врачу в случае наступления беременности при применении препарата Нексавар.

Неизвестно, выводится сорафениб в грудное молоко. В ходе исследований на животных сорафениб и / или его метаболиты екскретувалися в молоко. По показателям AUC соотношение уровня препарата в плазме крови и молоке составляет 5: 1.

Поскольку многие препараты проникают в грудное молоко и учитывая возможность развития под влиянием Нексавар серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания или отмене препарата с учетом важности терапии препаратом для матери.

Дети

Безопасность и эффективность назначения сорафениба детям не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не проводилось изучение влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. О случаях влияния сорафениба на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не сообщалось.

Влияние мощных индукторов системы цитохрома CYP3A4 на сорафениб

Пятидневное применение рифампицина (мощного индуктора системы цитохрома CYP3A4) в дозе 600 мг 1 раз в сутки вместе с применением однократной дозы сорафениба (400 мг) у здоровых добровольцев обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37% . По возможности следует избегать одновременного применения мощных индукторов цитохрома CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), поскольку эти препараты снижают системную экспозицию сорафениба.

Влияние мощных ингибиторов цитохрома CYP3A4 на сорафениб

Кетоконазол, мощный ингибитор CYP3A4 и ингибитор Р-гликопротеина, что вводили 1 раз в сутки в дозе 400 мг в течение 7 дней здоровым добровольцам, не менял средний показатель AUC после однократной дозы 50 мг сорафениба.

Субстраты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9

Сорафениб ингибирует CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 in vitro с сопоставимой интенсивностью. Однако в клинических фармакокинетических исследованиях одновременный прием сорафениба 400 мг дважды в сутки вместе с циклофосфамидом, субстратом CYP2B6, или паклитакселом, субстратом CYP2C8, не показал клинически значимого ингибирования. Эти данные указывают на то, что сорафениб при применении в рекомендуемой дозе 400 мг дважды в сутки не является ингибитором in vivo CYP2B6 или CYP2C8.

Кроме того, одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не привел к изменению средних значений ПВ / международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Поэтому можно ожидать, что риск клинически значимого ингибирования сорафениба in vivo субстрата CYP2C9 является низким. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сопутствующую терапию варфарином или фенпрокумон.

В ходе отдельного исследования одновременное назначение сорафениба с паклитакселом приводило к увеличению (вместо уменьшения) экспозиции 6-ОН паклитаксела (активного метаболита паклитаксела, образующегося при участии CYP2C8). Такие данные свидетельствуют, что сорафениб может не быть in vivo ингибитором CYP2C8.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

In vitro сорафениб ингибирует печеночные путем воздействия на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость этих данных в настоящее время неизвестна.

In vitro исследование индукции энзимов CYP

Активность CYP1А2 и CYРЗА4 не изменилась после терапии культивируемыми человеческими гепатоцитами с сорафенибом; маловероятно, что сорафениб является индуктором CYP1А2 и CYРЗА4.

Субстраты Р-гликопротеина

In vitro сорафениб ингибирует транспортный протеин Р-гликопротеин. Повышенные концентрации плазменных субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, нельзя исключать при одновременном применении сорафениба.

Комбинация с другими антинеопластическими средствами

Во время клинических исследований сорафениб применяли вместе с различными антинеопластическими средствами, включая гемцитабин, цисплатин, оксалиплатин, паклитаксел, карбоплатин, капецитабин, доксорубицин, доксетаксель, иринотекан, циклофосфамид в стандартном режиме дозирования. Сорафениб не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, циклофосфамида.

Паклитаксел / карбоплатин

Применение паклитаксела (225 мг / м2) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафениба (≤ 400 мг дважды в день) с трехдневной перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела / карбоплатина) не вызывало значительного влияния на фармакокинетику плаклитакселу .

Одновременное применение паклитаксела (225 мг / м2 один раз каждые три недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафениба (≤ 400 мг дважды в день без перерыва в дозировке сорафениба) приводило к повышению распределения сорафениба на 47%, плаклитакселу - на 29% и 6-ОН плаклитакселу на 50%. Влияния на фармакокинетику карбоплатина не наблюдалось.

Указанные данные указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы плаклитакселу и карбоплатина при одновременном применении с сорафениба с трехдневной перерывом в дозировке сорафениба (два дня до и в день применения паклитаксела / карбоплатина). Клиническая значимость повышения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении сорафениба без перерыва в дозировке не известна.

Капецитабин

Одновременное назначение капецитабина (750-1050 мг / м2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день каждый 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводил к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но регистрировалось 15-50% увеличение экспозиции капецитабина и 0-52% увеличения экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого незначительного / умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном назначении с сорафениба в настоящее время неизвестно.

Доксорубицин / иринотекан

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение этих наблюдений окончательно не выяснено.

Доцетаксел

Одновременное назначение доцетаксела (75 или 100 мг / м2 один раз в сутки в течение 21 дня) с сорафениба (200 или 400 мг дважды в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема - второй день курса), применявшийся с трехдневной перерывом во время приема доцетаксела, обусловило повышение AUC доцетаксела на 36-80% и рост его максимальной концентрации в плазме крови максимальная концентрация на 16-32%. Рекомендуется с осторожностью назначать сорафениб вместе с доцетакселом.

Влияние сорафениба на другие лекарственные средства

Одновременное назначение мидазолама, декстраметаморфану или омепразола, которые являются субстратами цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, с препаратом Нексавар в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней не повышает экспозицию этих препаратов.

Неомицин

Одновременное назначение неомицина в пероральной дозе 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней здоровым добровольцам с однократной пероральной дозой препарата Нексавар 400 мг приводит к снижению среднего значения AUC сорафениба на 54%. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба ни был изучен.

Лекарственные средства, вызывающие повышение уровня рН желудка

Растворимость сорафениба в воде зависит от уровня рН - чем больше уровень рН, тем хуже обстоит растворимость. Однако ингибитор протонной помпы омепразол при применении в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней не вызывает клинически значимых изменений экспозиции однократной дозы сорафениба. Коррекция дозы Нексавар не нужна.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С в недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.