Кабометикс

Склад

діюча речовина: кабозантініб (S) -малат

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить кабозантініба (S) -малату, що еквівалентно кабозантініба 20 мг, 40 мг, 60 мг

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид (безводний), магнію стеарат

плівкова оболонка: опадрай жовтий (03K92254): гіпромелоза (HPMC) 2910 (Е 464), титану діоксид (Е 171), триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172).

Форма випуску

20 мг по 7 таблеток, вкритих оболонкою у блістері, по 4 блістери в картонній коробці або по 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою в пляшці з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовим засобом, недоступним для відкривання дітьми, з трьома контейнерами з силікагелем-осушувачем по 1 г і поліефірним волокном; по 1 пляшці в картонній коробці

40 мг по 7 таблеток, вкритих оболонкою у блістері, по 4 блістери в картонній коробці або по 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою в пляшці з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовим засобом, недоступним для відкривання дітьми, з трьома контейнерами з силікагелем-осушувачем по 1 г і поліефірним волокном; по 1 пляшці в картонній коробці

60 мг по 7 таблеток, вкритих оболонкою у блістері, по 4 блістери в картонній коробці або по 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою в пляшці з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовим засобом, недоступним для відкривання дітьми, з трьома контейнерами з силікагелем-осушувачем по 1 г і поліефірним волокном; по 1 пляшці в картонній коробці.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Кабозантініб - низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази, що пригнічує множинні рецепторні тирозинкінази (RTKs), які беруть участь в процесах росту пухлин і ангіогенезу, патологічної зміни кісткової тканини, стійкості до лікарських засобів і метастатичної прогресії пухлини. В результаті оцінки інгібуючої активності проти різних киназ, кабозантініб був визначений інгібітором рецепторів МЕТ (рецептор фактора росту гепатоцитів) і рецепторів VEGF (фактор росту ендотелію судин). Крім того, кабозантініб пригнічує інші тирозинкінази, включаючи GAS6-рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стовбурових клітин (КІТ), TRKB, Fms-образну тирозинкінази-3 (FLT3) і тя-2.

Фармакодинамічніефекти

Кабозантініб показав уповільнення зростання пухлини, пов'язану з дозою, регрес пухлини та / або пригнічений метастазування в широкому діапазоні доклінічних моделей пухлини.

Кардіологічна електрофізіологія

Збільшення від вихідного рівня в Коректований інтервалі QT з коригуванням Фрідеріція (QTcF) на 10-15 мсек на 29-й день (але не на 1-й день) після початку лікування кабозантінібом (в дозі 140 мг в день) спостерігалося в контрольованому клінічному дослідженні за участю хворих медулярний рак щитоподібної залози. Цей ефект не був пов'язаний з морфологічними змінами передсердної хвилі або виникненням нових серцевих ритмів. У цьому дослідженні жоден пацієнт, який отримував кабозантініб, не мав підтвердженого QTcF> 500 мс, що не було підтверджено при лікуванні нирково-клітинного карцином (НКК) (в дозі 60 мг).

Клінічна ефективність і безпеку

Клінічні дані по нирковоклітинного карциноми (НКК)

Безпека і ефективність лікарського засобу КАБОМЕТІКС оцінювали в рандомізованому відкритому багатоцентровому дослідженні ІІІ фази. Пацієнти зі світоклітинною нирковоклітинною карциномою (НКК), які раніше отримували менше 1 курс лікування інгібіторами рецепторів тирозинкінази VEGF (VEGFR TKI), були рандомізовані (1: 1) для прийому КАБОМЕТІКСУ (n = 330) або еверолімусу (n = 328). Пацієнти могли отримувати інші попередні курси терапії, включаючи цитокіни, або антитіла, спрямовані на VEGF, на рецептори запрограмованої клітинної смерті-1 (PD-1) або його ліганди. Допускалися раніше ліковані пацієнти з метастазами в головний мозок. Виживання без прогресування захворювання оцінювалася комітетом з проведення сліпий незалежної радіологічної експертизи, а первинний аналіз був проведений серед перших 375 рандомізованих пацієнтів. Вторинними кінцевими точками були частка пацієнтів з об'єктивної відповіддю і загальна виживаність (ОВ). Оцінка пухлини проводились кожні 8 тижнів протягом перших 12 місяців, потім - через кожні 12 тижнів.

Базові демографічні показники та характеристики захворювання були подібними в групах, які брали КАБОМЕТІКС і еверолімус. Більшість пацієнтів були чоловічої статі (75%), середній вік - 62 роки. 71% пацієнтів отримали тільки один попередній курс VEGFR TKI; 41% пацієнтів отримали сунітініб як єдиний попередній курс VEGFR TKI. Відповідно до критеріїв прогностичної категорії ризику Меморіального онкологічного центру Слоана-Кеттерінг, 46% мали сприятливий перебіг (0 факторів ризику), 42% - проміжний (1 фактор ризику), 13% - поганий (2 або 3 фактори ризику). 54% пацієнтів мали 3 або більше органів з метастазами, включаючи легкі (63%), лімфатичні вузли (62%), печінку (29%) і кістки (22%). Середня тривалість лікування склала 7,6 місяця (діапазон 0,3-20,5) у пацієнтів, які отримували КАБОМЕТІКС, і 4,4 місяця (діапазон 0,21-18,9) у пацієнтів,

Дослідницький аналіз виживаності без прогресування захворювання та загальної виживаності в групі «всі рандомізовані пацієнти, які отримали щонайменше одну дозу досліджуваного препарату» також показав надійні результати на користь КАБОМЕТИКСУ порівняно з еверолімусом у різних підгрупах за віком (до <65 років порівняно з >65 років, стать, група ризику Меморіального онкологічного центру Слоана-Кеттерінга (сприятливий, проміжний, поганий), ECOG статус (0 та 1), час від постановки діагнозу до рандомізації (до <1 року порівняно з >1 року), МЕТ статус пухлини (високий порівняно з низьким або невідомим), метастази в кістках (відсутність порівняно з наявністю), вісцеральні метастази (відсутність порівняно з присутністю), метастази в кістках та вісцеральні метастази (відсутність порівняно з наявністю), кількість попередніх курсів VEGFR-TKI (1 порівняно з> 2), тривалість першого VEGF (<6 місяців порівняно з> 6 місяців).

Дослідницький аналіз виживаності без прогресування захворювання і загального виживання в групі «все рандомізовані пацієнти, які отримали не менше однієї дози досліджуваного препарату» також показав надійні результати на користь КАБОМЕТІКСУ в порівнянні з еверолімусом в різних підгрупах за віком (до <65 років порівняно з> 65 років, стать, група ризику Меморіального онкологічного центру Слоана-Кеттерінг (сприятливий, проміжний, поганий), ECOG статус (0 і 1), час від постановки діагнозу до рандомізації (до <1 року в порівнянні з> 1 року), МЕТ статус пухлини (високий в порівнянні з низьким або невідомим), метастази в кістках (відсутність в порівнянні з наявністю), вісцеральні метастази (відсутність в порівнянні з присутністю), метастази в кістках і вісцеральні метастази (відсутність в порівнянні з наявністю), кількість попередніх курсів VEGFR -TKI (1 порівняно> 2), тривалість першого VEGF (<6 місяців у порівнянні> 6 місяців).

Пацієнти з позитивним і негативним статусом МЕТ демонстрували сприятливий ефект лікарського засобу КАБОМЕТИКС порівняно із сунітином; причому більша активність спостерігалась у пацієнтів з позитивним статусом МЕТ порівняно з пацієнтами з негативним статусом MET (HR = 0,32 (0,16, 0,63) порівняно з 0,67 (0,37, 1,23)), відповідно.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після прийому всередину максимальна концентрація кабозантініба в плазмі крові досягається через 2-3 години. Профілі концентрація в плазмі в залежності від часу показують другий пік абсорбції приблизно через 24 години після введення, що свідчить про те, що кабозантініб може пройти шлунково-печінкову рециркуляцію.

Повторне щоденне застосування кабозантініба в дозі 140 мг протягом 19 днів призвело до збільшення середнього накопичення кабозантініба приблизно в 4-5 разів (на основі площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») в порівнянні з одноразовим введенням дози стабільний стан досягнуто приблизно на 15 день .

Їжа з високим вмістом жиру помірно підвищила максимальну концентрацію діючої речовини в плазмі крові та значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (41% і 57% відповідно) в порівнянні зі станами натщесерце у здорових добровольців, які приймали перорально одну дозу кабозантініба, що становила 140 мг. Інформація про вплив їжі, прийнятої за 1:00 після введення кабозантініба, відсутня.

Біологічна еквівалентність не могла бути продемонстрована між кабозантінібом в капсулах і в таблетках після введення разової дози 140 мг здоровим добровольцям. Спостерігалося збільшення на 19% максимальної концентрації діючої речовини в плазмі крові після введення таблетки (КАБОМЕТІКС) в порівнянні з капсулою (КОМЕТРІК). Менше 10% різниця показників площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» спостерігалася після прийому таблеток кабозантініба (КАБОМЕТІКС) і капсул (КОМЕТРІК).

Розподіл

Кабозантініб має високий ступінь зв'язування з білками плазми людини (≥99,7%). На підставі вимірювання фармакокінетичних показників, обсяг розподілу (Vz) становить приблизно 319 л (SE: ± 2,7%). Зв'язування з білками плазми крові не змінювалося у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок або печінки.

Метаболізм

Кабозантініб метаболізується in vivo. Чотири метаболіти були в плазмі при рівнях впливу (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») більше 10% від вихідних метаболітів: XL184-N-оксид, продукт розщеплення аміду XL184, моногідроксісульфат XL184 і сульфат продукту розщеплення 6-десметил аміду. Два некон'югованого метаболіти (XL184-N-оксид і продукт розщеплення аміду XL184) мають <1% цільової активності придушення кінази вихідного кабозантініба, кожен з них становить <10% загального впливу на плазму крові, пов'язаного з лікарським засобом.

Кабозантініб є субстрат для метаболізму CYP3A4 in vitro, так що нейтралізує антитіло до CYP3A4 пригнічує утворення метаболіту XL184-N-оксиду на> 80% в микросомальной інкубації печінки людини, катализируемая NADPH; для порівняння, нейтралізуючі антитіла до CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 та CYP2E1 не впливали на освіту метаболітів кабозантініба. Нейтралізує антитіло до CYP2C9 показало мінімальний вплив на освіту метаболіту кабозантініба (тобто зниження на <20%).

Висновок

При пероральному застосуванні кабозантініба в дозах 60 мг, 40 мг і 20 мг середній час напіввиведення крові кабозантініба за даними досліджень за участю 318 пацієнтів з нирково-клітинного карциномою (НКК) і 63 здорових добровольців становить близько 99 годин. Середній кліренс (уявний кліренс) становить майже 2,2 л / год, після стабільної експозиції. Близько 81% міченої ізотопами дози виявляли протягом 48 діб після прийому одноразової дози 14 C-кабозантініба у здорових добровольців, при цьому майже 54% дози виводилося з калом, а близько 27% - виводилося з сечею.

Лікування поширеною почечноклеточной карциноми (НКК) у дорослих пацієнтів після попереднього лікування засобами, які впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF).

Кабометикс купити можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1 за привабливою вартістю.
Актуальна ціна на медикамент вказана в каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якого з допоміжних речовин препарату.

Лікування лікарським засобом КАБОМЕТІКС повинен призначати та проводити лікар, який має досвід призначення протипухлинних лікарських засобів.

КАБОМЕТІКС призначений для перорального застосування. Таблетки ковтають цілими, не подрібнюючи. Пацієнтам не слід вживати їжу з 2:00 до і принаймні 1:00 після прийому препарату КАБОМЕТІКС.

дози

Рекомендована доза лікарського засобу КАБОМЕТІКС становить 60 мг один раз на добу.

Лікування лікарським засобом слід продовжувати до початку прогресування захворювання або появи неприпустимих ознактоксичності.

Виникнення побічних реакцій може потребувати зниження дози, тимчасового припинення лікування та / або остаточного припинення застосування КАБОМЕТІКС. У разі необхідності дозу рекомендується зменшити до 40 мг, а потім до 20 мг на добу. При розвитку токсичності 3 ступеня за класифікацією СТСАЕ (Єдині термінологічні критерії побічних реакцій) або вище або розвитку токсичності 2 ступеня, необхідно тимчасово призупинити лікування. У разі виникнення стійких або серйозних подій рекомендується знизити дозу.

Пропущену дозу слід приймати, якщо до прийому наступної дози залишилося менше 12.00.

Спеціального лікування при передозуванні кабозантінібом не існує, а можливі симптоми передозування не встановлені. При підозрі на передозування прийом кабозантініба слід припинити та почати підтримуючу терапію. Необхідний контроль лабораторних біохімічних показників і параметрів метаболізму і моніторинг їх принаймні щотижня або при наявності для цього клінічних показань. Побічні реакції, пов'язані з передозуванням, повинні розглядатися симптоматично.

Найбільш поширеними серйозними побічними реакціями, пов'язаними з кабозантінібом, є біль в животі (3%), плевральнийвипіт (3%), діарея (2%) і нудота (2%). Найбільш поширені побічні реакції будь-якого класу (що спостерігалося щонайменше у 25% пацієнтів) включали діарею (74%), в тому (56%), нудоту (50%), зниження апетиту (46%), синдром долонно-підошовної еритродизестезії ( СДПЕ) (42%), артеріальну гіпертензію (37%), блювота (32%), зниження маси тіла (31%) і запор (25%).

Оскільки більшість побічних реакцій можуть виникати на початку лікування, необхідний ретельний контроль протягом перших восьми тижнів лікування з метою виявлення побічних реакцій та підвищеної індивідуальної чутливості до лікарського засобу щодо можливої модифікації дози. Події, що зазвичай мають ранній початок, включають гіпокальціємію, гіпокаліємію, тромбоцитопенію, артеріальну гіпертензію, синдром долонно-підошовної еритродизестезії (СДПЕ), протеїнурію та розлади шлунково-кишкового тракту (біль у животі, запалення слизової).

Під час базисного клінічного дослідження (дослідження METEOR) 59,8 % та 70 % пацієнтів із нирково-клітинною карциномою після попереднього лікування засобами, що впливають на фактор росту ендотелію судин (VEGF), потребували зниження дози та переривання терапії внаслідок побічних реакцій відповідно. Для 19,3% пацієнтів було потрібно два зниження дози. Середній час до першого зниження дози становив 55 днів, а до переривання першої дози - 38 днів.

У пацієнтів із нирково-клітинною карциномою, які раніше не отримували лікування, зниження дози та переривання терапії проведено 46% і 73% пацієнтів, які отримували кабозантініб у клінічному випробуванні, відповідно (дослідження CABOSUN).

При лікуванні гепатоцелюлярної карциноми після попередньої системної терапії зниження дози і припинення терапії відбулося у 62% і 84% пацієнтів, які отримували кабозантініб у клінічному випробуванні, відповідно (дослідження CELESTIAL). Для 33% пацієнтів було потрібно два зниження дози. Середній час до першого зниження дози становив 38 днів, а до переривання першої дози - 28 днів. Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня рекомендується забезпечити більш ретельний моніторинг.

Вплив на гепатобіліарну систему

Атипові результати функціональних печінкових проб (підвищення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і білірубіну) часто спостерігаються у пацієнтів, які отримують лікування кабозантінібом. Перед початком лікування кабозантінібом рекомендується провести функціональні печінкові проби (АЛТ, АСТ, білірубін) і забезпечити ретельний моніторинг цих параметрів під час лікування. У разі погіршення результатів функціональних печінкових проб у зв'язку з лікуванням кабозантінібом (тобто за відсутності альтернативної причини) слід дотримуватися рекомендацій щодо модифікації дози, представлених у таблиці 5 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кабозантініб виводиться переважно печінкою. Для пацієнтів із печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня рекомендується забезпечити більш ретельний моніторинг загальної безпеки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Печінкова енцефалопатія на тлі лікування кабозантінібом з'являлася у відносно більшої частки пацієнтів з печінковою недостатністю помірного ступеня (В за шкалою Чайлда - П'ю). КАБОМЕТИКС не рекомендується застосовувати пацієнтам із печінковою недостатністю (С за шкалою Чайлда - П'ю), оскільки кабозантініб не вивчався у цій популяції, і його експозиція може збільшуватися у цих пацієнтів.

Печінкова енцефалопатія

У дослідженні ГЦК (дослідження CELESTIAL) про випадки печінкової енцефалопатії повідомляли частіше у групі кабозантінібу, ніж у групі плацебо. На тлі застосування кабозантінібу виникала діарея, блювання, зниження апетиту та порушення електролітного балансу. У пацієнтів із ГЦК і порушенням функції печінки ці реакції з боку інших систем і органів можуть бути провісниками розвитку печінкової енцефалопатії. Рекомендується контролювати стан пацієнта на предмет ознак і симптомів печінкової енцефалопатії.

Перфорації та фістули

Під час лікування кабозантінібом відмічалися серйозні перфорації шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та фістули, зокрема з летальним наслідком. Стан пацієнтів із запальним захворюванням кишечнику (наприклад, хворобою Крона, виразковим колітом, перитонітом, дивертикулітом або апендицитом), інфільтрацією пухлини у ШКТ або ускладненнями від попередньої хірургії ШКТ (особливо коли це пов'язано зі сповільненим чи неповним загоєнням рани). станом з початком лікування кабозантінібом та контролювати під час лікування щодо виникнення симптомів перфорацій та фістул, включно з абсцесами та сепсисом. Постійна або періодична діарея під час лікування може бути фактором ризику розвитку фістули прямої кишки. Лікування кабозантінібом слід повністю припинити пацієнтам, у яких з'явилася перфорація ШКТ або фістула, яку не вдається правильно вилікувати.

З боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Діарея, нудота/блювання, зниження апетиту, а також стоматит/біль у порожнині рота є найчастішими побічними реакціями з боку ШКТ (див. розділ «Побічні реакції»). Для попередження зневоднення, порушення електролітного балансу та втрати ваги слід призначити невідкладне медикаментозне лікування, зокрема, підтримуючу терапію антиеметиками, протидіарейними засобами та антацидами. У разі постійних або рецидивуючих побічних реакцій з боку ШКТ слід розглянути доцільність призупинення терапії або зниження дози чи повної відміни кабозантінібу (див. таблицю 5).

Тромбоемболічні події

Під час лікування кабозантінібом спостерігали епізоди венозної тромбоемболії, включаючи легеневу емболію та артеріальну тромбоемболію, інколи з летальним наслідком. Пацієнтам з високим ризиком появи епізодів тромбоемболії або пацієнтам з наявністю цих епізодів в анамнезі слід призначати кабозантініб з обережністю. У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) на тлі лікування кабозантінібом спостерігали тромбоз портальної вени, зокрема один випадок із летальним наслідком. Пацієнти з інвазією портальної вени в анамнезі, найімовірніше, відчувають більший ризик розвитку тромбозу портальної вени. Пацієнтам із гострим інфарктом міокарда або будь-яким іншим клінічно значущим тромбоемболічним ускладненням застосування кабозантінібу слід припинити.

Кровотечі

При прийомі кабозантінібу зареєстровані випадки тяжких кровотеч, іноді з летальним наслідком. Перед початком лікування кабозантінібом стан пацієнтів, у яких виникла тяжка кровотеча, слід ретельно оцінити. Пацієнтам з високим ризиком кровотеч або пацієнтам групи ризику кабозантініб не слід призначати.

У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) повідомляли про випадки кровотеч з летальним наслідком, які частіше виникали на тлі застосування кабозантінібу, ніж плацебо. Фактори ризику тяжких кровотеч у пацієнтів з поширеною ГЦК можуть включати інвазію пухлини у великі кровоносні судини та наявність цирозу печінки, що призводить до варикозу вен стравоходу, портальної гіпертензії та тромбоцитопенії. У дослідження CELESTIAL не набирали пацієнтів із супутнім лікуванням антикоагулянтами або антитромбоцитарними засобами. Також у це дослідження не включали пацієнтів, яким не лікували або повністю не вилікували варикоз із кровотечами або високим ризиком кровотечі.

Тромбоцитопенія

У дослідженні ГЦК (CELESTIAL) повідомляли про випадки тромбоцитопенії та зниження рівнів тромбоцитів. Під час лікування кабозантінібом слід контролювати рівні тромбоцитів і скоригувати дозування відповідно до ступеня тяжкості тромбоцитопенії (див. таблицю 5).

Ускладнення при загоєнні ран

Зареєстровані випадки ускладнення процесу загоєння ран при прийомі кабозантінібу. Рекомендується припинити терапію кабозантінібом за 28 днів до планової операції, включно з хірургічною стоматологією, якщо це можливо. Рішення про відновлення лікування кабозантінібом після проведення хірургічних втручань необхідно приймати з огляду на клінічну оцінку процесу загоєння рани. Пацієнтам з ускладненням процесу загоєння ран, що потребують медичного втручання, лікування кабозантінібом слід припинити.

Артеріальна гіпертензія

Застосування кабозантінібу асоціювалося з підвищенням частоти розвитку гіпертензії. Перед початком лікування кабозантінібом необхідно забезпечити контроль АТ. Рекомендується моніторинг АТ та лікування артеріальної гіпертензії відповідно до стандартів ведення пацієнтів з відповідною патологією. У разі тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії, що зберігається, незважаючи на вжиті належні медичні заходи, лікарю необхідно прийняти рішення щодо припинення лікування або зменшення дози. У разі гіпертонічного кризу лікування кабозантінібом слід припинити.

Синдром долонно-підошовної еритродизестезії (СДПЕ)

Випадки виникнення синдрому долонно-підошовної еритродизестезії (СДПЕ) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували кабозантініб. При тяжкому СДПЕ слід враховувати можливість припинення лікування кабозантінібом. У випадках появи долонно-підошовного синдрому прийом кабозантінібу слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до 1 ступеня.

Протеїнурія

Під час лікування кабозантінібом повідомлялося про випадки виникнення протеїнурії. Під час лікування кабозантінібом слід регулярно контролювати вміст білка в сечі. Кабозантініб слід відмінити, якщо у пацієнта розвивається нефротичний синдром.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

Випадки виникнення синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ), також відомого як синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ), були зареєстровані у пацієнтів, які отримували кабозантініб. СОЗЛ, що може супроводжуватися судомами, порушенням зору, головним болем, сплутаністю свідомості та неврологічними розладами. Пацієнтам із СОЗЛ рекомендується припинити лікування кабозантінібом.

Подовження інтервалу QT

Кабозантініб рекомендується застосовувати з обережністю пацієнтам із подовженням інтервалу QT в анамнезі, які приймають лікарські засоби, що сприяють подовженню інтервалу QT, та пацієнтам із відповідними попередніми серцевими захворюваннями, брадикардією або порушеннями електролітного балансу. При застосуванні кабозантінібу потрібен періодичний моніторинг за допомогою ЕКГ та визначення сироваткових концентрацій калію, кальцію, магнію.

Атипові результати біохімічного аналізу крові

Застосування кабозантінібу пов'язане з підвищеною частотою порушення електролітного балансу (включаючи гіпо- і гіперкаліємію, гіпомагніємію, гіпокальціємію, гіпонатріємію). Рекомендується контролювати параметри біохімічного аналізу крові під час лікування кабозантінібом, а за необхідності призначити відповідну замісну терапію згідно зі стандартами клінічної практики. Випадки печінкової енцефалопатії у пацієнтів із ГЦК можна пояснити порушенням електролітного балансу, що з'являється на тлі лікування. Якщо серйозні відхилення лабораторних параметрів від норми зберігаються або періодично повторюються, слід розглянути доцільність призупинення терапії, зменшення дози або повної відміни кабозантінібу (див. таблицю 5).

Інгібітори та індуктори CYP3A4.

Кабозантініб є субстратом для CYP3A4. Одночасний прийом кабозантінібу та інгібітора CYРЗА4 кетоконазолу може призвести до вираженого збільшення експозиції кабозантінібу. Особлива обережність потрібна при застосуванні агентів, які є сильними інгібіторами CYP3A4, одночасно з кабозантінібом. Одночасне застосування кабозантінібу з потужними індукторами CYP3A4, наприклад рифампіцином, може зменшувати експозицію та розподіл кабозантінібу. Тому слід уникати супутнього введення агентів, які є потужними індукторами CYP3A4, та кабозантінібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Субстрат P-глікопротеїну

Кабозантініб є інгібітором (IC50 = 7,0 мМ), але не субстратом P-глікопротеїну (P-gp) транспортної активності у двонаправленій системі з використанням клітин, сконструйованих для експресії Р-глікопротеїну (MDCK-MDR1). Одночасне застосування інгібіторів P-gp може підвищувати концентрацію кабозантінібу у плазмі крові. Пацієнтів слід попереджати про прийом лікарських засобів, що впливають на P-gp (таких як фексофенадин, аліскірен, амбрісентан, дабігатрану етексилат, дигоксин, колхіцин, маравірок, позаконазол, ранолазин, саксагліптин, ситагліптин, талінолоз - розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори MRP2

Введення інгібіторів MRP2 може підвищувати концентрацію кабозантінібу у плазмі крові. Інгібітори MRP2 слід застосовувати обережно (включаючи циклоспорин, ефавіренз, емтрицитабін) (див. розділ «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застереження щодо допоміжних речовин

Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом Lapp-лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 20 мг - містить 15,54 мг лактози.

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 40 мг - містить 31,07 мг лактози.

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 60 мг - містить 46,61 мг лактози.

Будь-які залишки невикористаного лікарського засобу або відходи слід утилізувати відповідно до стандартів лікарняної практики.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Даних щодо застосування кабозантініба вагітними жінками немає. В ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Кабозантініб не слід застосовувати під час вагітності, крім випадків крайньої клінічної необхідності.

годування грудьми

Невідомо, чи потрапляє кабозантініб або його метаболіти в грудне молоко. Не можна виключати ризик для немовляти, що знаходиться на грудному вигодовуванні, тому під час лікування кабозантінібом і протягом 4 місяців після завершення лікування необхідно припинити грудне вигодовування.

Діти

Безпека і ефективність кабозантініба для дітей і підлітків (<18 років) не встановлені. Відповідні дані відсутні. Не застосовувати дітям.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Кабозантініб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Під час лікування кабозантінібом деякі пацієнти повідомляли про побічні реакції, такі як стомлюваність і слабкість. Під час лікування необхідно дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив інших лікарських засобів на кабозантініб

Інгібітори та індуктори CYP3A4

Попередній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4 в дозі 400 мг 1 раз на добу протягом 27 днів перед застосуванням разової дози кабозантініба, збільшував вміст кабозантініба в плазмі крові на 38% (AUC) і зменшував кліренс кабозантініба на 29% у здорових добровольців. Потужні інгібітори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю (включаючи ритонавір, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, грейпфрутовий сік).

Попередній прийом рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4 в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 31 днів перед застосуванням разової дози кабозантініба, зменшував вміст кабозантініба в плазмі крові на 77% (AUC) і збільшував кліренс кабозантініба в 4,3 рази у здорових добровольців. Слід уникати постійного одночасного введення потужних індукторів CYP3A4 (включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал або лікарські засоби, що містять звіробій (Hypericum perforatum)).

Регулятори рН шлунково-кишкового тракту

Попередній прийом езомепразолу, інгібітору протонної помпи (ІПП) в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 6 днів перед застосуванням разової дози кабозантініба 100 мг вказує на те, що це не має клінічно значимого впливу на зміст кабозантініба в плазмі крові (AUC) у здорових добровольців. При одночасному введенні кабозантініба з агентами, змінюють рН шлунка, коригування дози не рекомендується (включаючи ІПП, антагоністи рецепторів Н2 і антациди).

інгібітори MRP2

Дані досліджень in vitro вказують, що кабозантініб є субстратом MRP2. Тому введення інгібіторів MRP2 може привести до збільшення концентрації кабозантініба в плазмі.

Секвестранти жовчних кислот

Секвестранти, такі як холестирамін і холестагель, можуть вступати в реакцію з кабозантінібом і впливати на поглинання (або реабсорбцію), знижуючи дозу, є несприятливим впливом. Клінічне значення цих потенційних впливів невідомо.

Вплив кабозантініба на інші лікарські засоби

Вплив кабозантініба на фармакокінетику протизаплідних стероїдів не дослідили. Оскільки контрацептивний ефект не може бути гарантований, рекомендується використовувати додатковий метод контрацепції, зокрема бар'єрний.

Інгібітори P-глікопротеїну

Кабозантініб є інгібітором (IC 50 = 7,0 mМ), але не субстратом P-глікопротеїнових (P-gp) транспортної активності в двобічної системі з використанням клітин, сконструйованих для експресії Р-глікопротеїну (MDCK-MDR1). Одночасне застосування інгібіторів P-gp може збільшувати концентрацію кабозантініба в плазмі крові. Пацієнтів слід попереджати про прийом лікарських засобів, які вливають на Р-gp (таких як фексофенадин, аліскірен, амбрісентан, дабігатрану етексилат, дігоксин, колхіцин, маравірок, позаконазол, ранолазин, саксагліптін, сітагліптін, талинолол, толваптан) під час прийому кабозантініба.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C в недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.