Дифорс

Дифорс 80

табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 80 мг блистер, № 10, № 30

• Амлодипин 5 мг
• Валсартан 80 мг

Дифорс 160

табл. п/плен. оболочкой 5 мг + 160 мг блистер, № 10, № 30

• Амлодипин 5 мг
• Валсартан 160 мг

Дифорс XL

табл. п/плен. оболочкой 10 мг + 160 мг блистер, № 10, № 30

• Амлодипин 10 мг
• Валсартан 160 мг

Фармакодинамика

Таблетки Дифорс содержит два антигипертензивных компонента с дополнительными механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а валсартан — к классу антагонистов ангиотензина II. Комбинация этих ингредиентов имеет аддитивный антигипертензивный эффект, снижая АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно.

Амлодипин

Амлодипин ингибирует трансмембранное проникновение ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, что обусловливает уменьшению ОПСС и приводит к снижению АД. Экспериментальные данные подтверждают, что амлодипин связывается в местах дигидропиридиновых и негидропиридиновых связей. Процесс сокращения сердечной мышцы и гладких мышц сосудов зависит от прохождения внеклеточного кальция в клетки через специфические ионные каналы.

После введения терапевтической дозы пациентам с эссенциальной АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению АД в положениях лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС или уровней катехоламинов в плазме крови при продолжительном применении.

Эффект коррелирует с концентрацией в плазме крови у пациентов молодого и пожилого возраста.

У пациентов с нормальной функцией почек терапевтические дозы амлодипина приводят к снижению ренального сосудистого сопротивления и уровня клубочковой фильтрации, а также эффективного почечного потока плазмы крови без изменений фильтруемой фракции или протеинурии.

Измерения гемодинамики сердечной функции в покое и при нагрузке у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших терапию амлодипином, в целом показали незначительное повышение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или на левожелудочковое и диастолическое давление или объем. В гемодинамических исследованиях амлодипин не проявлял отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтических дозах у интактных животных и людей, даже при одновременном введении с блокаторами β-адренорецепторов.

Амлодипин не изменяет функцию синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или человека. При применении амлодипина в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов у пациентов с эссенциальной АГ или стенокардией изменений показателей ЭКГ не отмечено.

Наблюдались положительные клинические эффекты амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ИБС, которые подтверждены ангиографическим исследованием.

Валсартан

Валсартан является активным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II, предназначенным для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, малораспространенные и являются ответственными за эффекты ангиотензина II. Повышенные уровни ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов валсартаном могут стимулировать свободные АТ2-рецепторы, что уравновешивает эффект АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет какой-либо частичной активности агониста относительно АТ1-рецепторов и имеет намного большее (в ≈20 000 раз) сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам.

Валсартан не ингибирует АПФ, известный также под названием кининазы II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин, при этом не отмечено никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.

Применение препарата у пациентов с АГ приводит к снижению АД, не влияя при этом на ЧСС.

У большинства пациентов после назначения внутрь разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечается в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч.

Антигипертензивный эффект сохраняется >24 ч после приема разовой дозы. При повторных назначениях препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед и удерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Внезапная отмена валсартана не влечет восстановления АГ или других побочных эффектов.

Применение пациентам с артериальной гипертензией. Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и летальности проведено с целью сравнения новых методов терапии: применение амлодипина в дозе 2,5–10 мг в сутки (блокатора кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитора линии АПФ). терапии по сравнению с применением тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5–25 мг/сут при легкой и умеренной артериальной гипертензии. Первоначальной конечной точкой были ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или нелетальный инфаркт миокарда. Значительных отличий в первичной конечной точке при сравнении терапии амлодипином и хлорталидоном не наблюдалось. Среди вторичных конечных точек количество случаев развития сердечной недостаточности было значительно больше в группе применения амлодипина по сравнению с группой применения. Однако не было отмечено значимых отличий по показателю летальности по всем причинам между группами применения амлодипина и хлорталидона.

Другие исследования: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Известно, что в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях изучалось применение комбинации ингибитора АПФ и АРА. В данных исследованиях при сравнении с монотерапией не было выявлено значимых положительных отличий по влиянию на почки и/или сердечно-сосудистую систему и летальность, тогда как был установлен повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. С учетом сходства фармакокинетических свойств, данные результаты также релевантны для других ингибиторов АПФ и АРА. Таким образом, не следует совместно применять ингибиторы АПФ и АРА пациентам с диабетической нефропатией.

Валсартан/амлодипин. Комбинация амлодипина бесилат/валсартан у пациентов с АГ вызывает антигипертензивный эффект в течение примерно 24 ч. Внезапная отмена препарата не приводит к быстрому повышению АД. Амлодипин не изменяет функции синусно-предсердного узла или предсердно-желудочковой проводимости у здоровых животных или людей. Известно, что в клинических исследованиях при применении амлодипина в комбинации с бета-адренорецепторами у пациентов с артериальной гипертензией или стенокардией изменений показателей электрокардиограммы не отмечено.

У пациентов, у которых АД адекватно контролируется амлодипином, при неприемлемых отеках комбинированная терапия может обеспечить аналогичный контроль АД при уменьшении отеков.

Фармакокинетика

Линейность. Валсартан и амлодипин проявляют линейность фармакокинетики.

Амлодипин

Всасывание. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипина Cmax в плазме крови достигается в течение 6–12 ч. Рассчитанная абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Пища существенно влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет ≈21 л/кг. У больных эссенциальной АГ ≈97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Амлодипин интенсивно (≈90%) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови двухфазное, с Т½ около 30–50 ч. Равновесный уровень в плазме крови достигается после постоянного введения в течение 7–8 дней. 10% первоначального амлодипина и 60% метаболитов амлодипина выводится с мочой.

Валсартан

Всасывание. После приема внутрь Сmax валсартана в плазме крови достигается в течение 2–4 ч. Средняя величина биодоступности препарата составляет 23%. AUC валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (Т½a <1 ч и Т½b ≈9 ч). Еда снижает экспозицию AUC валсартана на ≈40%, а Сmax — на 50%, хотя через 8 ч после применения концентрация валсартана в плазме крови одинакова для группы пациентов, принимавших препарат натощак, и группы пациентов, принимавших препарат после еды. Снижение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно прменять независимо от приема пищи.

Распределение. Равновесный объем распределения валсартана после в/в введения составляет 17 л, что указывает на то, что валсартан распределяется в тканях неинтенсивно. Валсартан прочно связывается с белками плазмы крови (94–97%), главным образом с альбумином.

Метаболизм. Валсартан в значительной степени не трансформируется, поскольку только 20% дозы переходит в метаболиты. В плазме крови в низких концентрациях (<10% AUC валсартана) идентифицирован гидроксиметаболит, который фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с калом (≈83% дозы) и мочой (≈13% дозы). После введения клиренс валсартана в плазме крови составляет ≈2 л/ч, а его ренальный клиренс — ≈0,62 л/ч (≈30% общего клиренса). Т½ валсартана — 6 ч.

Валсартан/амлодипин. После перорального применения препарат Дифорс Сmax в плазме крови валсартана и амлодипина достигается за 3 и 6–8 ч соответственно. Скорость и степень всасывания Дифорса эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина.

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Отсутствует реальная корреляция между состоянием функции почек (клиренс креатинина) и экспозицией (определяют по AUC) при применении валсартана у пациентов с нарушениями функции почек различной степени. Поэтому пациенты с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек принимают обычную начальную дозу.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению AUC на ≈40–60%. У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести хронического заболевания печени экспозиция (определенная по значениям AUC) валсартана в среднем в 2 раза превышает таковую у здоровых добровольцев. Лицам с заболеванием печени требуется соблюдать осторожность при применении препарата.

Ессенциальная артериальная гипертензия (АГ) у пациентов, артериальное давление (АД) которых не регулируюется монопрепаратами.

• Повышенная чувствительность к активной субстанции, производным дигидропиридина или к любому из компонентов препарата.
• Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз печени или холестаз.
• Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА), включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 2).
• Беременные или женщины, которые планируют забеременеть.
• Тяжелая гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный шок).
• Обструкция выводного тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Медикаментозное взаимодействие. Исследования межлекарственных взаимодействий препарата Дифорс с другими лекарственными средствами не проводили.

Амлодипин. При монотерапии амлодипином не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: тиазидные диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, нитраты длительного действия, сублингвальный нитроглицерин, дигоксин, варфарин, аторвастатин, силденафил; комбинированные антацидные препараты, содержащие алюминия гидроксида гель, магния гидроксид, симетикон; циметидин, НПВП, антибиотики, пероральные гипогликемизирующие средства.

Валсартан. При монотерапии валсартаном не установлены клинически значимые лекарственные взаимодействия со следующими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.

Одновременное применение с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), требует осторожности. Следует предусмотреть частый контроль уровня содержания калия в крови.

Прочие гипотензивные препараты. Часто применяемые гипотензивные препараты (например, альфа-блокаторы, диуретики) и другие лекарственные средства, которые могут вызывать появление гипотензивных нежелательных явлений (например, трициклические антидепрессанты, альфа-блокаторы, применяемые для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы), могут усиливать гипотензивные препараты.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Не рекомендуется применение амлодипина с грейпфрутовым соком или грейпфрутом, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.

Ингибиторы CYP3A4. Сопутствующее применение амлодипина с более или менее мощными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы, азоловыми противогрибковыми, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значительному усилению системного воздействия амлодипина. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть усилены у пациентов пожилого возраста. Может быть необходимым клинический мониторинг и коррекция доз.

Индукторы CYP3A4 (противосудорожные препараты (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон), рифампицин, зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum). При сопутствующем применении индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Следовательно, следует контролировать АД и регулировать дозировку во время и после сопутствующего применения, особенно в случае мощных индукторов CYP3A4 (например рифампицина, Hypericum perforatum).

Литий. При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, включая валсартан, отмечалось обратимое повышение сывороточных концентраций лития и его токсичности. Сопутствующее применение валсартана и лития не рекомендуется. Если же применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови. Риск повышения токсичности лития может быть в дальнейшем повышен при совместном применении препарата Дифорс с диуретиками.

Лекарственные средства, при сопутствующем применении которых следует быть внимательными.

При сопутствующем применении антагонистов ангиотензина II и НПВП возможно ослабление гипотензивного действия. Также сопутствующее применение антагонистов ангиотензина II и НПВП повышает риск ухудшения функции почек и повышения уровня калия в сыворотке крови. Поэтому в начале лечения рекомендуется контролировать состояние функции почек, обеспечивать надлежащий уровень жидкости в организме пациента.

Ингибиторы переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир). Результаты исследований in vitro с тканью печени человека показали, что валсартан является субстратом печеночного переносчика накопления OATP1B1 и печеночного эфлюксного переносчика MRP2. Сопутствующее применение ингибиторов переносчика накопления (рифампицин, циклоспорин) или эфлюксного переносчика (ритонавир) могут увеличивать системную экспозицию валсартана.

Симвастатин. Многократное применение доз 10 мг амлодипина с 80 мг симвастатина приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением одного симвастатина. Рекомендуется снижать суточную дозу симвастатина до 20 мг для пациентов, применяющих амлодипин.

пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У пациентов с неосложненной АГ наблюдалась чрезмерная гипотензия. У пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой (с пониженным содержанием натрия и/или ОЦК и получающих высокие дозы диуретиков), которые принимают блокаторы ангиотензин-рецепторов, может возникать симптоматическая гипотензия. Рекомендуется коррекция этого состояния перед применением Дифорса или тщательное медицинское наблюдение в начале терапии.

При возникновении артериальной гипотензии при применении Дифорс пациенту следует придать горизонтальное положение и, если необходимо, провести инфузию физиологического р-ра. Лечение продолжать до стабилизации АД.

Гиперкалиемия. Следует с осторожностью проводить одновременное лечение калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, солевыми заменителями, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия (гепарин и др.), а также предусмотреть регулярный контроль уровня калия крови.

Отмена блокаторов β-адренорецепторов. Амлодипин не является блокатором β-адренорецепторов и не защищает от опасности внезапной отмены блокаторов β-адренорецепторов, поэтому дозу препаратов данной группы необходимо снижать постепенно.

Стеноз почечной артерии. Отсутствуют данные о применении Дифорса у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии.

Трансплантация почки. Опыт безопасного применения Дифорса у пациентов с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.

Нарушение функции печени. Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде с желчью, тогда как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Особая осторожность необходима при применении Дифорса у пациентов с нарушением функции печени или обструктивными нарушениями желчного пузыря.

Нарушение функции почек. Для пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек нет необходимости в коррекции дозы Дифорса. Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <10 мл/мин) данные о применении препарата отсутствуют, поэтому следует соблюдать осторожность.

Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при лечении другими вазодилататорами, с особой осторожностью следует применять препарат у пациентов, у которых диагностирован стеноз аорты или митрального клапана или обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия.

С осторожностью следует применять препарат при нестабильной стенокардии.

Применение в период беременности или кормления грудью

Как и любой препарат, который напрямую влияет на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, Дифорс не применяется в период беременности или у женщин, планирующих беременность. Врачи должны предупредить женщину, планирующую беременность, о потенциальном риске для плода при приеме препарата. Известно, что применение АРА II в течение ІІ и ІІІ триместров беременности, как известно, оказывает токсическое действие на плод у человека (снижение почечной функции, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если в процессе терапии установлена беременность, прием Дифорса необходимо немедленно прекратить.

Амлодипин выделяется в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной грудным детям, оценивается с интерквартальным диапазоном 3–7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на грудных детей неизвестно. Не рекомендуется применять препарат в период кормления грудью. В случае, если терапия препаратом необходима для матери, кормление грудью следует прекратить.

Фертильность. Клинические исследования влияния на фертильность не проводили.

Дети

Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами

Исследования относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами не проводились. Однако пациенты, у которых возникает головокружение или ощущение слабости после приема препарата, должны воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Пациенты, у которых АД неадекватно регулируется монопрепаратами амлодипина или валсартана, могут быть переведены на комбинированную терапию препаратом Дифорс. Рекомендуемая доза — 1 таблетка в сутки. Рекомендуется принимать лекарство Дифорс, запивая его водой.

Пациентов, принимающих валсартан и амлодипин отдельно, можно перевести на Difors, который содержит те же дозы компонентов.

Для пациентов пожилого возраста рекомендованы обычные дозы.

Максимальная суточная доза — 1 таблетка Дифорс 80 или 1 таблетка Дифорс 160 или 1 таблетка Дифорс XL (максимально допустимые дозы компонентов препарата — 10 мг по содержанию амлодипина, 320 мг — по содержанию валсартана).

Выбор дозы должен учитывать клиническую картину и может предопределять длительность поддерживающей терапии.

Сахарный диабет. Сопутствующее применение препарата Дифорс с алискиреном противопоказано пациентам с сахарным диабетом.

Таблетки от давления Дифорс можно купить с помощью сайта МИС Аптека 9-1-1 по привлекательной стоимости. Актуальная цена на медикамент указана в каталоге сайта.

К настоящему времени отсутствует опыт по изучению передозировки Дифорса. Далее приведена информация, касающаяся действующих веществ препарата.

Симптомы. Основным симптомом передозировки валсартана, вероятно, является выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может привести к нарастающей периферической вазодилатации и, вероятно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о значительной и потенциально пролонгированной системной гипотензии, вплоть до шока и летального исхода при передозировке амлодипина.

Лечение. Если препарат принят недавно, следует вызвать рвоту или промыть желудок. Всасывание амлодипина значительно снижается при применении активированного угля сразу же или в течение 2 ч после приема амлодипина.

Клинически значимая гипотензия, вызванная передозировкой Дифорса, требует активной поддержки состояния сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль сердечной и дыхательной функций, подъем нижних конечностей, контроль ОЦК и мочеиспускания. Для восстановления сосудистого тонуса и АД может быть применен сосудосуживающий препарат при отсутствии противопоказаний к его применению. При стойком снижении АД, которое является следствием блокады кальциевых каналов, может быть целесообразным введение кальция глюконата.

Нижеприведенные побочные реакции классифицированы по органам, системам и частоте возникновения, причем наиболее распространенные указаны первыми. Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (>1/100, ≤1/10); иногда (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10 000, ≤1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные сообщения. Для каждой частоты в группе побочные реакции расположены в порядке возрастания серьезности.

Инфекции: часто — назофарингит, гриппоподобные симптомы.

• Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.
• Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения.
• Со стороны психики: редко — возбуждение.
• Со стороны нервной системы: часто — головная боль; редко — головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезии.
• Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — головокружение; редко — шум в ушах.
• Со стороны сердца: редко — тахикардия; редко — обморок.
• Со стороны сосудов: редко — ортостатическая гипотензия; редко — артериальная гипотензия.
• Со стороны дыхательной системы: редко — кашель, боль в горле и гортани.
• Со стороны пищеварительной системы: редко — боль в животе, запор, диарея, тошнота, сухость во рту.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, эритема; редко — повышенное потоотделение, крапивница, сыпь; очень редко - отек Квинке, ангионевротический отек.
• Со стороны костно-мышечной системы: редко — припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко — мышечные судороги, ощущение тяжести.
• Со стороны мочевыделительной системы: редко — учащенное мочеиспускание, полиурия, повышение уровня азота мочевины.
• Со стороны репродуктивной системы: редко — нарушение эректильной функции.
• Общие нарушения: редко — отеки, отек лица, отек нижних конечностей, повышенная утомляемость, приливы, астения, боль в груди, не связанная с сердцем, увеличение или уменьшение массы тела.

Дифорс может вызывать побочные реакции, ранее отмеченные для одного из компонентов препарата (см. соответствующие инструкции по применению монопрепаратов).

Важно! Подробная информация, показания, дозировка и побочные действия описаны в документе Дифорс инструкция, который обязательно прилагается к каждой упаковке.

при температуре не выше 25 °C. Срок годности - 2 года.