ПЕМЕТРЕКСЕД ФАРЕС


Международное непатентованное наименование
Pemetrexed

АТС-код
L01BA04

Тип МНН
Моно

Форма выпуска

порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий по 100 мг во флаконе, по 1 флакону в коробке


Условия отпуска

по рецепту


Состав

1 флакон содержит 100 мг пеметрекседа в виде пеметрекседа динатрия гемипентагидрата


Фармакологическая группа
Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Заявитель
КОЛЕГІУМ с.р.о.
Словацкая Республика

Производитель
Тимоорган Фармаціе ГмбХ
Германия

Регистрационный номер
UA/18849/01/01

Дата начала действия
15.07.2021

Дата окончания срока действия
15.07.2026

Досрочное прекращение
Нет

Тип ЛС
Обычный

ЛС биологического происхождения
Нет

ЛС растительного происхождения
Нет

ЛС-сирота
Нет

Гомеопатическое ЛС
Нет

Срок годности
3 года.

Лекарственная форма
порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий

Состав

Действующее вещество: пеметрексед;

1 флакон содержит 100 мг или 500 мг пеметрекседа в виде пеметрекседа динатрия гемипентагидрата;

Другие составляющие: маннит (Е 421), кислота хлористоводородная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок для приготовления концентрата раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого или зелено-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01В А04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток.

Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (TS), дегидрофалоредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых denuvo . Транспортировка пеметрекседа в клетку происходит за счет как редуцированного переносчика фолатов, так и транспортных систем мебранного протеина, связывающего фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматные формы с помощью энзима фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматные формы кумулируются в клетках и являются более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглютамация является процессом, который зависит от времени и концентрации и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени – в здоровых тканях. Метаболиты полиглютамата обладают более длительным внутриклеточным периодом полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в малигнизированных клетках.

Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства пеметрекседа исследовались у 426 онкобольных пациентов с многочисленными единичными опухолями после применения в качестве монотерапии путем

10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг / м2. Пеметрексед имеет постоянный объем распределения составляет 9 л/м 2 . Исследования in vitro показали, что около 81% пеметрекседа связывается с протеинами плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подлежит ограниченному печеночному метаболизму; 70–90% введенной дозы выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде в течение 24 ч после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится на ОАТ3 (транспортер органических анионов).

Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы крови – 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин).

Разница в клиренсе у пациентов умеренная и составляет 19,3%. Общее системное влияние пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа постоянна в течение множественных циклов лечения.

На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет сопутствующее применение цисплатина. Применение пероральной добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа.

Показания

Злокачественная мезотелиома плевры.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой.

Немелкоклеточный рак легких.

Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких в первой линии химиотерапии.

Пеметрексед как монотерапия показан для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины.

Пеметрексед как монотерапия показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких во второй линии химиотерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности

Как и при работе с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, немедленно следует промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую, необходимо промыть водой. Пеметрексед не вызывает волдырей. Не существует специфического антидота для устранения кровоизлияний в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровоизлияний, вызванных пеметрекседом, не отнесенных исследователями к серьезным. Кровоизлияния следует лечить в соответствии с локальными стандартами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем тубулярной секреции или реже – клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксических препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

Сопутствующее применение веществ, выводимых путем тубулярной секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать.

У пациентов с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен >1600 мг/сут) и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г/сут) могут снижаться. таким образом, повышать частоту побочных реакций. Поэтому с осторожностью следует назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл/мин) сопутствующего применения пеметрекседа с НПВП (например ибупрофеном) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах следует избегать течение

2 дня до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.

В случае отсутствия данных относительно потенциального взаимодействия с НПВП, имеющих длительный период полураспада, таких как пироксикам или рофекоксиб, сопутствующее применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дня после этого. Если сопутствующее применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента по поводу явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности.

Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека позволяют предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, метаболизирующихся посредством CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2.

Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам.

Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто применяют антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля международного нормализованного отношения (МНО), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам.

Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки – из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни.

Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой противопоказано совместное применение) – из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается в случае, если пациент уже имеет иммуносупрессию из-за имеющегося заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если таковая существует (полиомиелит).

Особенности применения

Пеметрексед может подавлять функцию костного мозга, проявляющуюся в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является токсичностью, лимитирующей дозу. Миелосупрессию у пациентов следует контролировать в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до возврата абсолютного количества нейтрофилов (ACN) к значению ≥ 1,5х10 9 /л, а тромбоцитам к ≥ 100 х10 9 /л. Уменьшение дозы в следующих циклах базируется на следующих показателях, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение ACN, количество тромбоцитов и максимально сильные проявления негематологической токсичности.

Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности

III-IV степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией III-IV степени, наблюдались, если предварительно применяли фолиевую кислоту и витамин В12. Поэтому пациентам, получающим терапию пеметрекседом, необходимо получать фолиевую кислоту и витамин В12 с профилактической целью для уменьшения токсичности, связанной с терапией.

Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероидов. Предшествующее лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций.

Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже

45 мл/мин ограничено, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать применения НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сут) в течение 2 дней до пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВП с длительным периодом полувыведения следует прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа.

Серьезные почечные расстройства, в том числе ОПН, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие расстройства, имели фактор риска возникновения почечных расстройств, включая обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза также сообщалось в ходе постмаркетинговых исследований с применением пеметрекседа отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство из этих явлений исчезают после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым тубулярным некрозом, снижением функции почек и признаками и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия) у пациентов.

Воздействие на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, не установлены в полной мере. В ходе исследования ІІ фазы пеметрекседа с участием

31 пациента с единичными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях было выявлено отсутствие разницы в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренса пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования.

Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в сочетании с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения.

Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения редко наблюдались в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели предыдущие кардиоваскулярные факторы риска.

Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед может повлечь за собой генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение

6 мес после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или удерживаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом.

Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Лекарственное средство содержит примерно 54 мг натрия на флакон, который следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Контрацепция.

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения пеметрекседом. Пеметрексед может повлечь за собой генетические нарушения.

Беременность.

Нет данных о применении пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев необходимости и после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у грудных детей, поэтому следует прекратить кормление грудью на период лечения пеметрекседом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Никаких исследований влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако есть сообщение, что пеметрексед может вызывать усталость, поэтому пациентам следует быть внимательными при управлении автомобилем или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами.

Применение композиции с цисплатином.

Рекомендуемая доза Пеметрексед ФаРес составляет 500 мг/м 2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м 2 ППТ в виде инфузии в течение 2 ч приблизительно через 30 мин после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до или после введения цисплатина.

Применение в качестве монотерапии.

Для лечения немелкоклеточного рака легких (НИРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендованная доза лекарственного средства Пеметрексед ФаРес составляет

500 мг/м 2 ППТ в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла.

Режим премедикации

Для снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально дважды в день.

Для уменьшения токсичности пациентам, получающим лечение пеметрекседом, необходимо назначить ежедневно препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг). В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты должен продолжаться в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В12 внутримышечно 1 раз в сутки в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и

1 раз через каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В12 можно проводить в день введения пеметрекседа.

Мониторинг

У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов (WCC) и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должно составлять 1,5х10 9 /л, а тромбоцитов – 100х10 9 /л перед проведением любого цикла химиотерапии.

Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл/мин.

Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать нормальный. Уровень щелочной фосфатазы (АР), АлАТ и АсАТ не должен превышать норму более чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов АР, АлАт и АсАт до

5 раз сверх нормы при наличии опухоли печени.

Модификация дозы .

Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно остановить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, соответствующих применению Пеметрекседа ФаРес в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Гематологическая токсичность

Таблица 1

Показатели

Доза

Наименьшее значение ANC 9/л и наименьшее значение тромбоцитов ³ 50х10 9

75% предварительной дозы (для обоих препаратов)

Наименьшее значение тромбоцитов 9/л без учета наименьшего значения ANC

75% предварительной дозы (для обоих препаратов)

Наименьшее значение тромбоцитов 9/л при наличии кровотечения а без учета наименьшего значения ANC

50% предварительной дозы (для обоих препаратов)

а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения и CTC II степени.

В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) и ІІІ степени введения Пеметрекседа ФаРес следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, которые соответствовали бы исходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2.

Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Негематологическая токсичность a,b

Таблица 2

Доза пеметрекседа (мг/м 2 )

Доза цисплатина (мг/м 2 )

Любая токсичность степени III или IV, кроме мукозита

75% предварительной дозы

75% предварительной дозы

Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея III или IV степени

75% предварительной дозы

75% предварительной дозы

Мукозит III или IV степени

50% предварительной дозы

100% предварительной дозы

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

b Помимо нейротоксичности.

Рекомендуемая модификация дозы Пеметрекседа ФаРес и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности III или IV степени терапию следует прекратить.

Модификация дозы Пеметрекседа ФаРес (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина.

Таблица 3

Нейротоксичность

Степень CTC a

Доза Пеметрексед ФаРес (мг/м 2 )

Доза цисплатина (мг/м 2 )

0-1

100% предварительной дозы

100% предварительной дозы

2

100% предварительной дозы

50% предварительной дозы

a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального Института Рака, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапию пеметрекседом следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность III или IV степени после снижения 2 доз, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность III или IV степени.

Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств о том, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Нет необходимости в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью (при использовании стандартной формулы Кокрофт-Гольта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед в основном выводится почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным для рекомендаций по дозировке отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина

Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлена связь между уровнями АсАт, АлАт, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в

> 1,5 раза от верхнего предела нормы (ВМН) или аминотрансфераз в > 3 раза от ВМН (отсутствуют метастазы в печени), или в > 5 раз от ВМН (наличие метастаз в печени), отдельно не изучали.

Метод применения.

Предостережения по приготовлению и применению лекарственного средства Пеметрексед ФаРес изложены в разделе «Особые меры безопасности». Пеметрексед ФаРес следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению Пеметрекседа ФаРес приведены ниже.

Рекомендации по применению.

1. Следует использовать соответствующую асептическую технику при растворении и последующем разведении пеметрекседа для внутривенной инфузии.

2. Рассчитать дозу и количество флаконов Пеметрекседа ФаРес. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке.

3. Растворить содержимое 500 мг флакона с помощью 20 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхивать каждый флакон до полного растворения порошка. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до желтого или зелено-желтого цвета без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6-7,8. НЕОБХОДИМО ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа далее следует развести до 100 мл с помощью 0,9% раствора хлорида натрия (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут.

5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина.

6. Препараты для внутривенного введения следует визуально проверять для выявления твердых частиц и обесцвечивания перед введением. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

7. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального использования. Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Приготовленный раствор. При соблюдении рекомендаций по приготовлению растворенный порошок и раствор для инфузий препарата Пеметрексед ФаРес не содержат противомикробных консервантов.

Химическая и физическая стабильность растворенного порошка и раствора для инфузий пеметрекседа наблюдалась в течение 24 часов при хранении в холодильнике. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий Пеметрексед ФаРес следует использовать немедленно. Если лекарство не было использовано немедленно, пользователь несет ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2-8 °C не более 24 часов.

Дети. Отсутствуют релевантные данные по применению Пеметрекседа ФаРес в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Передозировка

Симптомы. Сообщалось о таких симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Предполагаемые осложнения при передозировке включают подавление функции костного мозга, что проявляется как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без нее, диарея и/или мукозит.

Лечение . Если есть подозрение на передозировку, необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения фолината кальция/фолиевой кислоты.

Побочные реакции

Побочные реакции при применении пеметрекседа, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще сообщали: супрессия костного мозга, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся как анорексия, , рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщали о синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе.

Ниже приведена таблица, демонстрирующая частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у >5% из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным путем. В обеих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

В каждой группе побочные реакции даны в порядке уменьшения проявлений, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

Таблица 4

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед/цисплатин (N=168)

Цисплатин (N=163)

Токсичность любой степени

(%)

Токсичность ІІІ–ІV степени

(%)

Токсичность любой степени

(%)

Токсичность ІІІ–ІV степени

(%)

Со стороны

Кровеносной

И лимфатических систем

Очень часто

Нейтропения/гра-нулоцитопения

56,0

23,2

13,5

3,1

Лейкоцитопения

53,0

14,9

16,6

0,6

Снижение уровня гемоглобина

26,2

4,2

10,4

0,0

Снижение уровня тромбоцитов

23,2

5,4

8,6

0,0

Со стороны метаболизма и питания

Часто

Обезвоживание

6,5

4,2

0,6

0,6

Со стороны нервной системы

Очень часто

Сенсорная нейропатия

10,1

0,0

9,8

0,6

Часто

Нарушение вкусовых ощущений

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Офтальмологич-

Нет нарушения

Часто

Конъюнктивит

5,4

0,0

0,6

0,0

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Диарея

16,7

3,6

8,0

0,0

Рвота

56,5

10,7

49,7

4,3

Стоматит/фарингит

23,2

3,0

6,1

0,0

Тошнота

82,1

11,9

76,7

5,5

Анорексия

20,2

1,2

14,1

0,6

Запор

11,9

0,6

7,4

0,6

Часто

Диспепсия

5,4

0,6

0,6

0,0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Сыпь

16,1

0,6

4,9

0,0

Алопеция

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Почечные расстройства

Очень часто

Повышение креатинина

10,7

0,6

9,8

1,2

Снижение клиренса креатинина**

16,1

0,6

17,8

1,8

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

47,6

10,1

42,3

9,2

* Ссылки на критерии Национального института рака, США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**.

** Этот термин происходит из раздела СТС «Другие нарушения со стороны почек/мочевыводящих путей».

*** В соответствии с критериями Национального института рака, США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушения вкусовых ощущений должны указываться как степень I или II.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у >1% и £5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает почечную недостаточность, инфекцию, лихорадку, фебрильную нейтропению, повышение уровней АсАт, АлАт и гамма-глутам, крапивницу и боли в груди.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у £1% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и двигательную нейропатию.

В таблице 5 отмечены частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у >5% из 265 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, отобранных случайным путем для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали предварительную химиотерапию.

Таблица 5

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед (N=265)

Доцетаксел (N=276)

Токсичность любой степени

(%)

Токсичность

ІІІ–ІV степени

(%)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

ІІІ–ІV степени (%)

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто

Нейтропения/гранулоци-топения

10,9

5,3

45,3

40,2

Лейкоцитопения

12,1

4,2

34,1

27,2

Снижение уровня гемоглобина

19,2

4,2

22,1

4,3

Часто

Снижение уровня тромбоцитов

8,3

1,9

1,1

0,4

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Тошнота

30,9

2,6

16,7

1,8

Анорексия

21,9

1,9

23,9

2,5

Рвота

16,2

1,5

12,0

1,1

Стоматит/фарингит

14,7

1,1

17,4

1,1

Диарея

12,8

0,4

24,3

2,5

Часто

Запор

5,7

0,0

4,0

0,0

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто

АлАт(SGPT)

7,9

1,9

1,4

0,0

АсАт(SGOT)

6,8

1,1

0,7

0,0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Сыпь/десквамация

14,0

0,0

6.2

0,0

Часто

Зуд

6,8

0,4

1,8

0,0

Алопеция

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

34,0

5,3

35,9

5,4

Часто

Горячко

8,3

0,0

7,6

0,0

* Ссылки на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0).

** Согласно критериям Национального института рака, США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна указываться как токсичность I или II степени.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась у ³1% и £5% (часто) пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию мультиформная эритема и боль в животе.

Клинически значимая CTC-токсичность, наблюдавшаяся в

Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности ІІІ и ІV степени были подобны интегрированным результатам фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n=164) и фазы 3 в ходе исследования, описанного выше, за исключением нейтропении (12,8 % против 5 ,3% соответственно и повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (15,2% против 1,9% соответственно). Эти разногласия, вероятно, были результатом разногласий в популяциях пациентов, поскольку исследования фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапию, и тех, кто получал массивную предварительную терапию рака молочной железы с ранее существующими метастазами в печень и/или начальными отклонениями печеночных тестов.

В таблице 6 показана частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у >5% из 839 пациентов с немелкоклеточным раком легких, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, отобранных случайным путем для терапии. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 6

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед/цисплатин (N=839)

Гемцитабин/цисплатин (N=830)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

ІІІ–ІV степени

(%)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

ІІІ–ІV степени (%)

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто

Снижение уровня гемоглобина

33,0*

5.6*

45,7*

9,9*

Нейтропения/гра-нулоцитопения

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Лейкоцитопения

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Снижение уровня тромбоцитов

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Со стороны нервной системы

Часто

Сенсорная нейропатия

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Нарушение вкусовых ощущений

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Тошнота

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Рвота

39,7

6,1

35,5

6,1

Анорексия

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Запор

21,0

0,8

19,5

0,4

Стоматит/фарин-хит

13,5

0,8

12,4

0,1

Диарея без колостомы

12,4

1,3

12,8

1,6

Часто

Диспепсия/изжога

5,2

0,1

5,9

0,0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Алопеция

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Часто

Сыпь/десквамация

6,6

0,1

8,0

0,5

Почечные расстройства

Очень часто

Повышение креатинина

10,1*

0,8

6.9*

0,5

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

42,7

6,7

44,9

4,9

*Р-значение ≤ 0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера.

** В соответствии с Национальным институтом рака, США, СТС (версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности.

*** В соответствии с Национальным институтом рака, США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушения вкусовых ощущений и алопеция должны указываться как степень I или II.

В этой таблице 5% предел введен для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у ³1% и £5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровня АсАт, повышение АлАт, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнкцию клиренса креатинина.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся у пациентов, отобранных случайным путем для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровней ГГТ, загрудинную боль, аритмию, двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность по отношению к полу была одинакова во всех популяциях пациентов, принимавших пеметрексед с цисплатином.

В таблице 7 указана частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у >5% из 800 пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, а также

402 пациента, отобранного случайным путем для терапии плацебо, в ходе поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN) и для терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легких IIIB или IV степени, им предварительно применяли химиотерапию препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме.

Таблица 7

Системы органов

Частота

Симптомы*

Пеметрексед (N=800)***

Плацебо (N=402)***

Токсичность любой степени (%)

Токсичность ІІІ-ІV степени (%)

Токсичность любой степени (%)

Токсичность

ІІІ-ІV степени (%)

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Очень часто

Снижение уровня гемоглобина

18,06

4,5

5,2

0,5

Часто

Лейкоцитопения

5,8

1,9

0,7

0,2

Нейтропения

8,4

4,4

0,2

0,0

Со стороны нервной системы

Часто

Сенсорная нейропатия

7,4

0,6

5,0

0,2

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Тошнота

17,3

0,8

4,0

0,2

Анорексия

12,8

1,1

3,2

0,0

Часто

Рвота

8,4

0,3

1,5

0,0

Стоматит/муко-зит

6,8

0,8

1,7

0,0

Гепатобилиарные расстройства

Часто

АлАт(SGPT)

6,5

0,1

2,2

0,0

АсАт(SGOT)

5,9

0,0

1,7

0,0

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто

Сыпь/десквамация

8,1

0,1

3,7

0,0

Общие расстройства

Очень часто

Усталость

24,1

5,3

10,9

0,7

Часто

Боль

7,6

0,9

4,5

0,0

Отеки

5,6

0,0

1,5

0,0

Почечные расстройства

Часто

Почечные расстройства****

7,6

0,9

1,7

0,0

АлАт–аланинаминотрансфераза; АсАт–аспартатоминотрансфераза; NCI–Национальный институт рака, США; СТСАЭ – общие критерии токсичности побочных явлений.

* Критерии частоты: очень часто – ³ 10 %; часто – > 5 % и

** Ссылки на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщения о явлениях соответствует требованиям СТСАЭ, версия 3.0.

*** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N=663) и PARAMOUNT (N=539).

****Обобщенный термин, включающий повышение уровня креатинина в крови/сыворотке, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы.

Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась у ³1% и £5% пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом, включает фебрильную нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопецию, сыпь/зуд, лихорадку (без (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию.

Клинически значимая токсичность, наблюдавшаяся в

Безопасность применения оценивалась у пациентов, отобранных случайным путем для терапии пеметрекседом (N=800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N=519), по сравнению с пациентами, получившими > 6 циклов лечения пеметрекседом (N=281). Повышение частоты побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением продолжительности применения. Значительное повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства, в виде нейтропении.

III или IV степени наблюдалось с увеличением продолжительности применения пеметрекседа

(≤ 6 циклов – 3,3 %; > 6 циклов – 6,4 %; р=0,046). Не наблюдалась статистически значимая разница в частоте возникновения других отдельных побочных явлений III, IV и V степеней с увеличением продолжительности применения.

О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных событиях, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщали нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе.

В ходе клинических исследований редко сообщалось о случаях потенциально серьезных гепатитов.

О случаях панцитопении редко сообщали в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В ходе клинических исследований нечасто сообщали о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, лечившихся пеметрекседом.

В ходе клинических исследований нечасто сообщали о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, лечившихся пеметрекседом.

О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщали нечасто.

О случаях эзофагита/радиационного эзофагита сообщали нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

О случаях сепсиса, иногда летальных, сообщали часто в ходе клинических исследований пеметрекседа.

В течение постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались нижеперечисленные побочные реакции.

Часто сообщалось о случаях гиперпигментации.

Нечасто сообщали о случаях ОПН как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами (см. раздел «Особенности применения»). О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного тубулярного некроза сообщалось в постмаркетинговых исследованиях с неизвестной частотой.

Нечасто сообщали о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших радиационную терапию до, во время или после лечения пеметрекседом.

Редко сообщали о случаях «радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших радиационную терапию.

Нечасто сообщали о случаях периферической ишемии, порой приводившей к некрозу конечности.

Редко сообщали о буллезных состояниях, в т. ч. синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, которые в отдельных случаях были летальными.

Редко сообщали об иммунопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед.

Редко сообщали о случаях анафилактического шока.

Зафиксированы случаи инфекционных и неинфекционных заболеваний дермы, гиподермы и/или подкожной клетчатки, например, острого бактериального дермо-гиподермита, псевдоцеллюлита, дерматита. Частота возникновения неизвестна.

Сообщалось о развитии экссудативной эритемы преимущественно нижних конечностей. Частота неизвестна.

Срок годности . 3 года.

Условия хранения

Для лекарственного средства не требуются особые условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с каким-либо другим препаратом.

Упаковка

По 100 мг или 500 мг во флаконе; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Тимоорган Фармация ГмбХ.

Адрес

Шиффграбен 23, Гослар, Нидерзахсен, 38690, Германия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины


ВНИМАНИЕ! Цены актуальны только при оформлении заказа в электронной медицинской информационной системе Аптека 9-1-1. Цены на товары при покупке непосредственно в аптечных заведениях-партнерах могут отличаться от указанных на сайте!

Загрузка
Промокод скопирован!