СУНИТИНИБ-МИЛИ- 37,5

Состав

действующее вещество: суннитин;

1 капсула содержит суннитини малат, эквивалентный суннитину 12,5 мг или 25 мг, или 37,5 мг, или 50 мг;

другие составляющие: содержание капсулы: маннит (E 421), натрия кроскармелоза, повидон K-25, магния стеарат, вода очищенная;

состав капсулы: желатин; для капсул по 12,5 мг – титана диоксид (E 171), железа оксид красный (Е 172), вода очищенная; для капсул по 25 мг и по 50 мг - титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная; для капсул по 37,5 мг – титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная.

Лекарственная форма

Капсулы жесткие желатиновые.

Основные физико-химические свойства:

Капсулы по 12,5 мг: жесткие желатиновые капсулы с оранжевой непрозрачной крышечкой и телом, с надписью белыми чернилами «SML» на крышечке, и «20» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета;

капсулы по 25 мг: жесткие желатиновые капсулы с карамельной непрозрачной крышечкой и оранжевым непрозрачным телом, с надписью белыми чернилами «SML» на крышечке, и «21» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета;

Капсулы 37,5 мг: жесткие желатиновые капсулы с желтой непрозрачной крышечкой и телом, с надписью белыми чернилами «SML» на крышечке, и «22» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета;

Капсулы 50 мг: жесткие желатиновые капсулы с карамельной непрозрачной крышечкой и телом, с надписью белыми чернилами «SML» на крышечке, и «23» — на теле, содержащие гранулированный порошок оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Другие ингибиторы протеинкиназы.

Код АТН L01E X01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Сунитиниб – это небольшая молекула, ингибирующая множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), некоторые из которых связаны с ростом опухолей, патологическим ангиогенезом и метастатическим прогрессированием рака. Сунитиниб оценивали по его ингибиторной активности в отношении различных киназ (>80 киназ) и определяли как тромбоцитарный ингибитор рецепторов фактора роста (PDGFRα и PDGFRβ), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), -подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора типа 1 (CSF-1R) и рецептора нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (RET). Ингибирование активности этих РТК суннитином было продемонстрировано в биохимических и клеточных анализах, а ингибирование функции - в анализе пролиферации клеток. Основной метаболит демонстрирует аналогичную эффективность по сравнению с суннитином в биохимических и клеточных анализах.

Сунитиниб ингибировал фосфорилирование многих РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) в опухолевых ксенотрансплантатах, экспрессирующих цели РТК in vivo, и демонстрировал ингибирование роста опухоли или регрессии опухоли и/или ингибировал метастазы в некоторых экспериментальных моделях. Сунитиниб продемонстрировал свойство ингибировать рост клеток опухоли, экспрессирующих нерегулируемые целевые РТК (PDGFR, RET или KIT) in vitro, и ингибировать PDGFRb- и VEGFR2-зависимый ангиогенез опухоли in vivo.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика суннитина и малата суннитиба была оценена у здоровых лиц и у пациентов с солидными опухолями.

Максимальная концентрация суннитина в плазме крови (Cmax) в целом наблюдается в течение 6–12 ч (время до максимальной концентрации в плазме крови [Tmax]) после перорального применения. Питание не влияет на биодоступность суннитиба.

Препарат можно принимать незадежно от еды.

Связывание суннитиниба и его первичного активного метаболита с белком плазмы крови человека in vitro составило 95% и 90% соответственно без концентрационной зависимости в пределах 100–4000 нг/мл. Очевидный объем распределения (Vd/F) суннитина составил 2230 л. В диапазоне дозировки 25–100 мг AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе (от 0,5 до 2 раз больше соответствующих показателей при применении утвержденной рекомендуемой суточной дозы 50 мг).

Сунитиниб метаболизируется прежде всего CYP3A4 в первичный активный метаболит, который затем метаболизируется CYP3A4. Первичный активный метаболит составляет от 23 до 37% от общей экспозиции.

Вывод осуществляется в первую очередь с фекалиями. В масс-балансовом исследовании у человека [14C] суннитин 61% дозы был выведен с фекалиями, а выведение почками составило 16% от введенной дозы. Сунитиниб и его первичный активный метаболит были основными соединениями, обнаруженными в плазме крови, моче и фекалиях, которые составляли 91,5%, 86,4% и 73,8% радиоактивности в объединенных образцах соответственно. Второстепенные метаболиты были обнаружены в моче и фекалиях, но, как правило, не в плазме крови. Общий пероральный клиренс (C/F) колебался от 34 до 62 л/ч, а межиндивидуальные колебания составили 40%.

После приема пероральной дозы у здоровых добровольцев конечный период полувыведения суннитиниба и его первичного активного метаболита составляет примерно 40–60 часов и 80–110 часов соответственно.

При повторном ежедневном приеме суннитина наблюдалось 3–4-кратное накопление, тогда как основной метаболит накапливается 7–10-кратно. Равновесные концентрации суннитиба и его первичного активного метаболита достигаются в течение 10–14 дней. По состоянию на 14 день комбинированная концентрация в плазме суннитиниба и его активного метаболита колебалась от 62,9 до 101 нг/мл. Никаких существенных изменений в фармакокинетике суннитиба или первичного активного метаболита не наблюдалось при повторном ежедневном приеме или повторных циклах в схемах дозирования.

Фармакокинетика была похожа у здоровых добровольцев и у популяций пациентов с солидными опухолями, принимавших участие в исследовании, в том числе пациентов с ГИСП (гастроинтестинальная стромальная опухоль) и НКК (почечноклеточная карцинома).

Фармакокинетика в специальных группах пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ демографических данных указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, массы тела, клиренса креатинина, расы, пола или балла по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) на фармакокинетику лекарственного средства или Сунитиниб-М.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Клинически значимых различий в фармакокинетике суннитиниба или его активного метаболита у пациентов с легкой (CLcr 50 – 80 мл/мин), средней (CLcr 30 – 50 мл/мин) или тяжелой (CLcr 80 мл/мин) не предполагалось и не наблюдалось. Несмотря на то, что суннитин и его первичный метаболит не выводился с помощью гемодиализа, общая системная экспозиция суннитиба на 47% ниже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) при гемодиализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность.

Сунитиниб и его первичный метаболит предпочтительно метаболизируются печенью. Системные экспозиции после однократной дозы суннитини были подобными у пациентов с легкой (класс A по классификации Чайлда-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение суннитину больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлда — Пью) нарушением функции печени не исследовалось.

Электрофизиология сердца.

Сунитиниб-Мили может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Особенности применения»).

Показания

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСП).

Сунитиниб-Мили показан для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли после прогрессирования заболевания или при непереносимости иматиниба мезилата.

Прогрессирующая почечно-клеточная карцинома (НКК).

Сунитиниб-Мили показан для лечения прогрессирующей почечноклеточной карциномы.

Адъювантная терапия почечно-клеточной карциномы (НКК).

Сунитиниб-Мили показан для адъювантной терапии взрослых пациентов с высоким риском рецидивирующей НКК после нефрэктомии.

Прогрессирующие нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НППС).

Сунитиниб-Мили показан для лечения прогрессирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у пациентов с неоперабельным, местно распространенным или метастатическим заболеванием.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к суннитину малата или любому из компонентов лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, могут повышать концентрацию суннитина в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Одновременное применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению на 49% и 51% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-¥ соответственно после однократного приема лекарственного средства Суилитине. Одновременное применение Сунитиниб-Мили вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир) может увеличить концентрацию суннитиниба. Сок грейпфрута также может увеличить концентрацию суннитина в плазме. Снижение дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили следует учитывать при его применении вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. разд. «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как рифампин, могут снижать концентрацию суннитиниба в плазме. Рекомендуется выбор альтернативного сопутствующего препарата с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. Одновременное применение однократной дозы суннитина вместе с сильным индуктором CYP3A4 рифампином у здоровых добровольцев приводило к уменьшению на 23% и 46% комбинированных (сунитиниб + первичный активный метаболит) значений Cmax и AUC0-∞ соответственно после однократной дозы суннитина. Одновременное применение суннитина вместе с индукторами CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя) может снизить концентрацию суннитиниба. Увеличение дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили следует рассматривать, когда его необходимо применять вместе с индукторами CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы»).

Исследование in пробирка Ингибиции и стимуляции CYP.

Исследования in vitro показали, что суннитин не индуцирует и не ингибирует основные ферменты CYP. Исследования in vitro в микросомах печени и гепатоцитах активности изоформ. CYP их клинически значимых лекарственных взаимодействий препаратами, которые могут быть метаболизированы этими ферментами.

Препараты, удлиняющие интервал QT.

Сунитиниб может удлинять интервал QT. У пациентов, нуждающихся в лечении препаратами, удлиняющими интервал QT, следует чаще контролировать интервал QT с помощью ЭКГ.

Особенности применения

Гепатотоксичность.

Сунитиниб-Мили может вызвать тяжелую гепатотоксичность, что приводит к печеночной недостаточности или летальному исходу. Из общей группы изучения безопасности у пациентов наблюдалась печеночная недостаточность в клинических исследованиях. К печеночной недостаточности относятся желтуха, повышение уровня трансаминаз и/или гипербилирубинемия в сочетании с энцефалопатией, коагулопатией и/или почечной недостаточностью. Следует контролировать показатели функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин) в начале лечения, в течение каждого цикла лечения и в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили при гепатотоксичности степени 3 или 4 до нормализации состояния. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых не было нормализации состояния при гепатотоксичности степени 3 или 4, пациентам, у которых наблюдаются серьезные изменения в анализах функции печени, и пациентам, имеющим другие признаки и симптомы печеночной недостаточности.

Безопасность применения препарата пациентам с уровнем АЛТ или АСТ, в 2,5 раза превышающим верхний предел нормы (ВМН), или с уровнем, превышающим ВМН > 5 раз при наличии метастаз в печень, не установлена.

Панкреатит.

У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших суннитин, наблюдали повышение активности липазы и амилазы в сыворотке крови. Повышение активности липазы было временным и обычно не сопровождалось симптомами панкреатита у лиц с различными солидными опухолями (см. «Побочные реакции»).

Сообщалось о серьезных явлениях со стороны поджелудочной железы, некоторые из них приводили к летальному исходу. При наличии симптомов панкреатита пациентам следует отменить суннитин и начать соответствующую поддерживающую терапию.

Сердечно-сосудистые заболевания.

Сообщалось о случаях сердечно-сосудистых заболеваний, включая сердечную недостаточность, кардиомиопатию, ишемию миокарда и инфаркт миокарда, некоторые из которых были летальными.

Из общей когорты изучения безопасности у 3% пациентов наблюдалась сердечная недостаточность; у 71% пациентов с сердечной недостаточностью сообщалось о выздоровлении. Летальная сердечная недостаточность наблюдалась у

В исследовании адъювантной терапии НКК у 11 пациентов наблюдалось снижение фракции выброса степени 2 (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 40-50%, снижение на 10-19% по сравнению с начальным уровнем). Ни у одного из пациентов не наблюдалось снижения фракции выброса степени 3–4. Фракции выброса у трех из этих одиннадцати пациентов не вернулись до ≥ 50% или к исходному уровню на момент последнего измерения. Ни у одного пациента, получавшего суннитин, не было диагностировано застойной сердечной недостаточности (ЗСН).

Пацієнти, в яких протягом 12 місяців до застосування сунітинібу спостерігалися серцеві захворювання, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/нестабільну стенокардію), шунтування коронарних/периферичних артерій, симптоматична ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзиторний ішемічний напад або тромбоемболія легеневої артерії, були виключені по клиническим исследованиям суннитиба. Пациенты, которым применяли антрациклин или лучевую терапию сердца в анамнезе, также были исключены из некоторых исследований. Неизвестно, могут ли пациенты с этими сопутствующими заболеваниями испытывать повышенный риск развития дисфункции левого желудочка.

Необходимо рассмотреть возможность мониторинга ФВЛЖ в начале лечения и периодически в дальнейшем по клиническим показаниям. Тщательно следить за наличием у пациентов клинических признаков и симптомов СПН. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых наблюдаются клинические проявления ЗСН. Необходимо прервать применение препарата и/или уменьшить дозу пациентам без клинических признаков ЗСН, у которых фракция выброса более чем на 20%, но менее чем на 50% ниже начального уровня или ниже нижнего предела нормы, если исходное значение фракции выброса не получено.

Удлинение интервала QT и пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Сунитиниб-Мили может вызвать дозозависимое удлинение интервала QT, что может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» наблюдалась у

Следует контролировать состояние пациентов, у которых повышен риск удлинения интервала QT, включая пациентов с наличием в анамнезе удлинения интервала QT, пациентов, принимающих антиаритмические препараты, или пациентов с соответствующей предшествующей сердечной недостаточностью, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограмм и электролитов (например, магний, калий) в течение лечения суннитином. Чаще контролировать интервал QT при одновременном применении суннитиба с сильными ингибиторами CYP3A4 или препаратами, имеющими известный эффект удлинения интервала QT. Рассмотреть возможность уменьшения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Артериальная гипертензия.

Из общей группы изучения безопасности у 29% пациентов наблюдалась артериальная гипертензия. У 7% пациентов наблюдалась гипертензия степени 3, а у 0,2% гипертензия степени 4.

Следует контролировать АД в начале лечения и в дальнейшем по клиническим показаниям. При необходимости начать и/или скорректировать антигипертензивную терапию. В случае гипертензии рекомендуется приостановить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили, пока гипертензия не будет контролируемой.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек.

Если в результате повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение суннитином следует прервать и оказать пациенту стандартную медицинскую помощь (см. раздел «Побочные реакции»).

Судорожные приступы.

В клинических исследованиях суннитиба и в период послерегистрационного применения были получены сообщения о судорожных приступах. Пациенты, имеющие судорожные приступы и симптомы синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии, такие как артериальная гипертензия, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая корковую слепоту, нуждаются в контроле и медицинской терапии, включая и контроль за гипертензией. Рекомендуется временное прекращение применения суннитиба; после купирования приступа, по решению врача, лечение суннитином можно возобновить (см. раздел «Побочные реакции»).

Геморрагические проявления и перфорация внутренних органов.

Геморрагические проявления, некоторые из которых были летальными, включали кровотечения ЖКТ, дыхательные пути, опухоли, мочевыводящие пути и мозговые кровоизлияния. Из общей группы изучения безопасности у 30% пациентов наблюдались геморрагические проявления, включая проявления степени 3 или 4 у 4,2% пациентов. Чащей геморрагической побочной реакцией было носовое кровотечение, а желудочно-кишечные кровотечения были наиболее распространенным проявлением степени ≥3.

У пациентов, получавших суннитин, наблюдались кровотечения, связанные с опухолью. Эти события могут возникать внезапно, а при наличии легочных опухолей могут проявляться как тяжелое и опасное для жизни кровохарканье или легочное кровоизлияние. В клинических испытаниях наблюдались легочные кровотечения, некоторые из них были летальными; они наблюдались у пациентов, получавших суннитин при метастатической НКК, ГИСП и метастатическом раке легких. Сунитиниб-Мили не утвержден для применения пациентам с раком легких.

У пациентов с интраабдоминальными злокачественными образованиями, получавшими суннитин, были зарегистрированы серьезные, иногда летальные желудочно-кишечные осложнения, включая желудочно-кишечную перфорацию.

Следует включить серию клинических анализов крови и физикальных осмотров в клиническую оценку случаев кровотечения.

Синдром лизиса опухоли (СЛП).

Случаи СЛП, иногда летальные, наблюдались в клинических испытаниях и во время послерегистрационного применения, преимущественно у пациентов с НКК или ГИСП. В целом риск СЛП существует для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. Следует контролировать состояние таких пациентов по СЛП и проводить соответствующее лечение.

Аневризмы и артериальная диссекция.

Применение ингибиторов пути сосудистого эндотелиального фактора роста пациентам с гипертонией или без нее может способствовать формированию аневризма и/или артериальных дисекций. Перед началом приема суннитина следует тщательно рассмотреть этот риск у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе.

Тромботическая микроангиопатия.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру и гемолитический уремический синдром, иногда приводящая к почечной недостаточности или летальному исходу, наблюдалась в клинических исследованиях и в пострегистрационный период применения суннитиза в качестве монотерапии и в комбинации зева. Сунитиниб-Мили не одобрен для применения в комбинации с бевацизумабом. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых развилась ТМА. Наблюдалось исчезновение эффектов ТМА после прекращения применения суннитиба.

Протеинурия.

Наблюдалась протеинурия и нефротический синдром. Некоторые из этих случаев приводили к почечной недостаточности и летальным исходам. Следует наблюдать за состоянием пациентов по развитию или ухудшению протеинурии. Следует проводить исходный и периодический анализ мочи при лечении с последующим измерением уровня белка в суточной моче в соответствии с клиническими показаниями. Следует прервать применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили и снизить дозу при достижении уровня белка в суточной моче 3 г или более. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам с нефротическим синдромом или повторными эпизодами уровня белка в суточной моче 3 г или более, несмотря на снижение дозы. Безопасность продолжения терапии суннитином для пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией не оценивалась.

Кожная токсичность.

Были сообщения о серьезных кожных побочных реакциях, включая мультиформную эритему (МЭ), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некоторые из них были летальными. В случае появления симптомов МЭ, ССД или ТЭН применение суннитина следует прекратить. Некротический фасциит, в том числе летальные случаи, был зарегистрирован у пациентов, получавших суннитин, включая участок промежности и формирование фистул. Следует прекратить применение лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам, у которых развивается некротический фасциит.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии у лекарственного средства Сунитиниб-Мили до купирования состояния. Безопасность повторного применения суннитиба пациентам с синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии неизвестна.

Дисфункция щитовидной железы.

Случаи гипертиреоза, иногда с последующим гипотиреозом, были зарегистрированы в клинических испытаниях и после регистрации суннитина.

Следует контролировать функцию щитовидной железы в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям. Необходимо тщательно следить за состоянием всех пациентов на наличие симптомов дисфункции щитовидной железы, включая гипотиреоз, гипертиреоз и тиреоидит в течение лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили. При необходимости начинать и/или корректировать терапию при дисфункции щитовидной железы.

Гипогликемия.

Сунитиниб-Мили может вызвать симптоматическую гипогликемию, которая может привести к потере сознания или потребовать госпитализации. Гипогликемия возникала в клинических исследованиях у 2% пациентов, получавших суннитин для лечения распространенных НКК и ГИСП, и примерно у 10% пациентов, получавших суннитин для лечения НППС. При получении суннитиба при НППС у всех пациентов с гипогликемией аномалий в гомеостазе глюкозы не наблюдалось. Снижение уровня глюкозы в крови может быть больше у пациентов с сахарным диабетом. Следует проверять уровень глюкозы в крови в начале лечения, регулярно во время лечения, по клиническим показаниям и после прекращения применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили. Пациенам с сахарным диабетом следует оценить необходимость коррекции антидиабетической терапии для минимизации риска гипогликемии.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти (ОНП) наблюдался у пациентов, получавших суннитин. Одновременное влияние других факторов риска, таких как применение бисфосфонатов или стоматологические заболевания/инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНП. Следует проводить осмотр полости рта перед началом лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и периодически во время терапии. Пациентам необходимо предоставить рекомендации по надлежащей гигиене полости рта. Приостановить, по возможности, лечение лекарственным средством Сунитиниб-Мили по крайней мере за 3 недели до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур. Прекратить лечение лекарственным средством Сунитиниб-Мили в случае развития ОНП до полного заживления.

Ухудшение заживления ран.

У пациентов, получавших лечение суннитином, наблюдалось ухудшение заживления ран (см. раздел «Побочные реакции»). Перед плановым хирургическим вмешательством следует по крайней мере через 3 недели приостановить терапию лекарственным средством Сунитиниб-Мили. Не следует применять по крайней мере в течение 2 недель после большого хирургического вмешательства и до адекватного заживления раны. Безопасность восстановления лечения суннитином после устранения осложнений заживления раны установлена не была.

Эмбриофетальная токсичность.

Учитывая результаты исследований на животных и механизма действия, Сунитиниб-Мили может нанести вред плоду при применении беременным женщинам. Введение суннитина беременным самкам крыс и кроликов в течение периода органогенеза привело к тератогенности, примерно в 5,5 и 0,3 раза соответственно большей по сравнению с таковой при комбинированной системной экспозиции [комбинированная площадь под кривой (AUC) суннитиниба и его активного метаболита] у пациентов применявших рекомендованную суточную дозу (РДД) 50 мг.

Следует предупредить беременных женщин о потенциальном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста применять эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и в течение 4 недель после последней дозы (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Применение детей.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили у детей не установлены.

Применение пациентам пожилого возраста.

Из 825 пациентов с ГИСП или метастатической НКК, получавших суннитин в клинических исследованиях, возраст 277 (34%) составлял от 65 лет. В исследовании НППС 22 пациентам (27%), получавшим суннитин, было 65 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности и эффективности между этими пациентами и пациентами помладше не наблюдалось. Среди 158 пациентов, которым было не менее 65 лет, получавших суннитин/плацебо как адъювантную терапию НКК, 50 пациентов (16%) были в возрасте 65 лет и старше. Соотношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составило 0,59 (95% ДИ: 0,36, 0,95). Среди пациентов в возрасте от 65 лет, получавших суннитиниб/плацебо как адъювантную терапию НКК, у 50 пациентов (16%) группы суннитина наблюдалась побочная реакция 3–4 степени по сравнению с 15 пациентами (5%) в группе плацебо.

Печеночная недостаточность.

При применении лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам с нарушениями функции печени класса A или B по классификации Чайлда-Пью не требуется корректировка начальной дозы. При применении Сунитиниб-Мили пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (класса A или B по классификации Чайлда – Пью) корректировка дозы не требуется. Применение суннитину больным с тяжелым (класс C по классификации Чайлда – Пью) нарушением функции печени не исследовалось.

Почечная недостаточность.

При применении лекарственного средства Сунитиниб-Мили пациентам без диализа с легким (CLcr 50–80 мл/мин), умеренным (CLcr 30–CLcr). Следующие дозы могут быть постепенно увеличены до 2 раз с учетом безопасности и переносимости.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 капсуле, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Обзор информации о рисках.

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия Сунитиниб-Мили может нанести вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел Фармакодинамика). Не существует никаких данных о беременных женщинах для информирования о риске, связанном с лекарственным средством. В исследовании развития и репродуктивной токсичности на животных пероральное применение суннитиба у беременных самок крыс и кроликов в течение органогенеза привело к тератогенным эффектам (эмбриональным, черепно-лицевым и скелетным порокам развития), которые были соответственно в 5,5 и 0,3 раза больше по сравнению с таковыми при комбинированной AUC (комбинированная системная экспозиция суннитиниба плюс его активного метаболита) у пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу 50 мг. Следует предупредить женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода.

Ожидаемый фоновый риск возникновения основных врожденных пороков и выкидыша для указанных групп неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск появления врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных последствий. В общей популяции США прогнозируемый фоновый риск основных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Кормление грудью.

Нет информации о наличии суннитина и его метаболитов в грудном молоке человека. Сунитиниб и его метаболиты выделялись в молоко крыс в концентрациях, до 12 раз выше, чем в плазме крови. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей кормящей грудью женщине рекомендовано не кормить грудью во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и по меньшей мере в течение 4 недель после приема последней дозы.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста.

Сунитиниб-Мили может нанести вред плоду при применении беременным женщинам (см. раздел «Беременность»).

Тестирование во время беременности

Перед началом лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили необходимо проверить женщины репродуктивного возраста на наличие беременности.

Контрацепция

Женщины. Следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективную контрацепцию при лечении лекарственным средством Сунитиниб-Мили и по крайней мере в течение 4 нед после приема последней дозы.

Мужчины. Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, следует посоветовать пациентам мужского пола и их партнеркам репродуктивного возраста применять эффективную контрацепцию во время лечения лекарственным средством Сунитиниб-Мили и в течение 7 недель после последней дозы.

Бесплодие

Учитывая результаты исследований репродуктивной функции на животных, суннитин может ухудшать фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сунитиниб-Мили оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении реакции головокружения во время лечения суннитином.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза ГИСП и прогрессирующей НКК.

Рекомендуемая доза лекарства Сунитиниб-Мили при ГИСП и прогрессирующей НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от еды.

Рекомендованная доза при адъювантной терапии НКК.

Рекомендованная доза лекарственного средства Сунитиниб-Мили при адъювантной терапии НКК составляет 50 мг перорально один раз в сутки по графику 4 нед лечения с последующим перерывом в 2 нед (график 4/2) в течение девяти циклов по 6 нед. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от еды.

Рекомендуемая доза при НПВС.

Рекомендуемая доза лекарства Сунитиниб-Мили при НППС составляет 37,5 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Сунитиниб-Мили можно принимать независимо от еды.

Модификация дозы

Прерывание и/или модификация дозы с увеличением или уменьшением на 12,5 мг в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Максимальная доза, применяемая в исследовании НППС, составляла 50 мг/сут. Минимальная доза, применяемая в исследовании адъювантной терапии НКК, составляла 37,5 мг/сут.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования ферментов. Если избежать одновременного применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили с сильным ингибитором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственного средства Сунитиниб-Мили до минимальной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»): 37,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 нед лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) при ГИСП и НКК или 25 мг перорально один раз в сутки при НППЗ.

Сильные индукторы CYP3A4

Выберите альтернативный сопутствующий препарат с отсутствующим или минимальным потенциалом индуцирования ферментов. В случае если избежать одновременного применения лекарственного средства Сунитиниб-Мили с сильным индуктором CYP3A4 не удается, следует рассмотреть возможность повышения дозы Сунитиниб-Мили до максимальной: 87,5 мг перорально один раз в сутки по графику 4 недели лечения с последующим перерывом в 2 недели (график 4/2) при ГИСП и НКК или 62,5 мг один раз в сутки при НППС. Если доза увеличена, следует внимательно следить за появлением признаков побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с ТСНН, которые находятся на гемодиализе, коррекция начальной дозы не требуется. Однако ввиду уменьшенной экспозиции у пациентов с ТСНН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, последующие дозы могут быть постепенно увеличены не более чем в 2 раза на основе данных по безопасности и переносимости (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения суннитиба детям не установлены.

Передозировка

Лечение передозировки лекарственным средством Сунитиниб-Мили должно состоять из общих поддерживающих мер. Специфический антидот для передозировки лекарственным средством Сунитиниб-Мили отсутствует. Если существуют показания, выведение неабсорбированного препарата должно быть достигнуто путем рвоты или промывания желудка. Были сообщения о случайной передозировке; эти случаи были связаны с побочными реакциями в соответствии с известным профилем безопасности суннитиба или без побочных реакций. В доклинических исследованиях смертность наблюдалась уже при введении 5 суточных доз 500 мг/кг (3000 мг/м2) у крыс. При этой дозе признаки токсичности включали нарушение координации мышц, дрожь головы, гипоактивность, выделение из глаз, пилоэрекцию и желудочно-кишечные расстройства. Смертность и аналогичные признаки токсичности наблюдались при меньших дозах при введении в течение более продолжительного срока.

Побочные реакции

Наиболее значимые серьезные побочные реакции (в том числе с летальным исходом), связанные с применением суннитиниба, — это почечная недостаточность, сердечная недостаточность, эмболия легочной артерии, перфорация кишечника и кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияния. , из опухоли, в мочевыводящих путях или в мозг). К наиболее распространенным побочным реакциям любой степени (отмечавшихся в ходе исследований с участием пациентов с почечноклеточной карциномой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы) относятся: снижение аппетита, изменения восприятия гипер, тракта (т.е. диарея, тошнота, стоматит, диспепсия и рвота), обесцвечивание кожи и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. В дальнейшем лечение интенсивность этих симптомов может снижаться. Во время лечения может развиться гипотиреоз. К распространенным побочным реакциям на лекарственное средство относятся нарушения со стороны системы крови (например, нейтропения, тромбоцитопения и анемия).

Известно о явлениях с летальным исходом, которые были расценены как возможно связанные с суннитином, а именно: полиорганная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови, перитонеальное кровотечение, недостаточность надпочечников, пневмоторакс, шок и внезапная смерть.

Ниже представлен перечень побочных реакций, развитие которых наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями, метастатическими почечноклеточными карциномами и прогрессирующими нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Информация об этих побочных реакциях была взята из объединенных данных относительно 7115 пациентов. Побочные реакции представлены по системам органов, частоте и степени тяжести (согласно критериям NCI-CTCAE). Список также включает побочные реакции, которые наблюдались в рамках клинических исследований в послерегистрационный период. В каждой группе частоты побочные реакции приведены в порядке снижения серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ³ 1/100 до

Побочные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований

Инфекции и инвазии

Часто: вирусные инфекцииа, респираторные инфекционные заболеванияб,*, абсцессс,*, грибковые инфекциидинфекции мочевыводящих путей, инфекции кожиЭто (и флегмона), сепсисе,*

Нечасто: некротический фасциит*, бактериальные инфекцииг

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения

Часто: лимфопения

Нечасто: панцитопения

Редко: тромботическая микроангиопатиячас,*

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность

Редко: ангионевротический отек

Со стороны эндокринной системы

Очень часто: гипотиреоз

Нечасто: гипертиреоз

Редко: тиреоидит

Со стороны метаболизма и питания

Очень часто: снижение аппетитая

Часто: дегидратация, гипогликемия

Редко: синдром лизиса опухоли*

Со стороны психики

Очень часто: бессонница

Часто: депрессия

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль, нарушение восприятия вкусадж

Часто: периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, гиперестезия

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние*, инсульт*, транзиторная ишемическая атака

Редко: синдром обратимой задней энцефалопатии*

Со стороны органов зрения

Часто: периорбитальный отек, отек век, усиленное слезотечение

Со стороны сердца

Часто: ишемия миокардак,*, снижение фракции выбросал

Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокардам,*, сердечная недостаточность*, кардиомиопатия*, перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме

Редко: недостаточность левого желудочка*, желудочковая тахикардия типа «пируэт»

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: артериальная гипертензия

Часто: тромбоз глубоких вен, приливы, гиперемия

Нечасто: кровотечение из опухоли*

Неизвестно: аневризмы и артериальная дисекция*

Со стороны органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель

Часто: эмболия легочной артерии*, плевральный выпот*, гемоптизис, одышка при физической нагрузке, боль во рту и горлен (а также в горле и гортани), заложенность носа, сухость слизистой носа

Нечасто: легочное кровотечение*, дыхательная недостаточность*

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: стоматитОболь в животеп, рвота, диарея, диспепсия, тошнота, запор

Часто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение*, эзофагит*, вздутие живота, дискомфорт в животе, ректальная геморрагия, кровотечение из десен, язвы во рту, прокталгия, хейлит, геморрой, глос , метеоризм, дискомфорт во рту, отрыжка

Нечасто: желудочно-кишечная (и кишечная) перфорацияд,*, панкреатит, анальный свищ, колитр

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: печеночная недостаточность*, холециститс,* нарушение функции печени

Редко: гепатит

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: изменение цвета кожит, синдром ладонно-подошовной эритродизестезии, сыпьв, изменение цвета волос, сухость кожи

Часто: шелушение кожи, кожные реакциив, экзема, волдыри, эритема, алопеция, акне, зуд, гиперпигментация кожи, поражение кожи, гиперкератоз, дерматит, поражение ногтейВ

Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, гангренозная пиодермия, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей

Очень часто: боли в конечностях, артралгия, боли в спине.

Часто: костно-мышечная боль, мышечные спазмы, миалгия, слабость в мышцах

Нечасто: остеонекроз челюсти, свищ*

Редко: рабдомиолиз*, миопатия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, хроматурия, протеинурия.

Нечасто: кровотечение из мочевыводящих путей

Редко: нефротический синдром

Общие расстройства в месте введения препарата

Очень часто: воспаление слизистой, повышенная утомляемостьИкс (и общая слабость), отеки (отек лица, отек и периферический отек), лихорадка

Часто: боль в грудной клетке, боль, гриппоподобное заболевание, озноб

Нечасто: нарушение заживления

Лабораторные исследования

Часто: снижение массы тела, снижение количества лейкоцитов, повышение уровня липазы, снижение количества тромбоцитов, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня амилазыС, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня креатинина в крови, повышение артериального давления, повышение уровня мочевой кислоты крови

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови; повышение уровня тиреотропного гормона в крови.

_______________________________________________________________________

* Включая летальные случаи.

Соединены следующие термины:

а Назофарингит и герпес полости рта.

б Бронхит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, пневмония и инфекции дыхательных путей.

с Абсцесс, абсцесс конечностей, анальный абсцесс, абсцесс десен, абсцесс печени, абсцесс поджелудочной железы, абсцесс промежности, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс, подкожный абсцесс и абсцесс зуба.

д Кандидоз пищевода и кандидоз полости рта.

является Целлюлит и инфекции кожи.

ж Сепсис и септический шок.

г Абсцесс брюшной полости, абдоминальный сепсис, дивертикулит и остеомиелит.

час Тромботическая микроангиопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром.

я Снижение аппетита и анорексия.

дж Изменение ощущения вкуса, потеря ощущения вкуса и нарушение ощущения вкуса.

к Острый коронарный синдром, стенокардия, нестабильная стенокардия, окклюзия коронарной артерии и ишемия миокарда.

л Уменьшение/отклонение от нормы фракции выброса.

м Острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и бессимптомный инфаркт миокарда.

н Боль во рту и горле, боль в горле и гортани.

О Стоматит и стоматит афтозный.

п Боли в животе, боли в нижних и верхних отделах живота.

д Желудочно-кишечная перфорация и кишечная перфорация.

р Колит и ишемический колит

с Холецистит и акалькулезный холецистит.

т Желтушность кожи, изменение цвета кожи и нарушение пигментации.

в Псориазообразный дерматит, эксфолиативная сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и сыпь с зудом.

в Кожные реакции и болезни кожи.

В Поражение ногтей и изменение цвета ногтей.

Икс Усталость и астения.

и Отек лица, отек и периферический отек.

С Повышение уровней амилазы.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции и инвазии. Были получены сообщения о случаях серьезных инфекций (на фоне нейтропении и без нее), в том числе с летальным исходом. Сообщалось о случаях некротического фасциита, в том числе брюшины, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства крови и лимфатической системы. В исследовании фазы 3 снижение абсолютного числа нейтрофилов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 10% и 1,7% пациентов с ГИСП, у 16% и 1,6% пациентов с НКК и у 13% и 2,4% пациентов с НППС . Снижение числа тромбоцитов степеней тяжести 3 и 4 наблюдали соответственно у 3,7% и 0,4% пациентов с ГИСП, у 8,2% и 1,1% пациентов с мНКК и у 3,7% и 1,2% пациентов с ГИСП НППЗ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения возникали у 18% пациентов с ГИСП, получавших суннитин в исследовании фазы 3, по сравнению с 17% пациентов, получавших плацебо. У 39% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, наблюдали кровотечения по сравнению с 11% пациентов, получавших интерферон-α (ИФН-α). У 17 (4,5%) пациентов, получавших суннитин, по сравнению с 5 (1,7%) пациентами, получавших ИФН-α, наблюдали кровотечения 3 степени или выше. У 26% пациентов из тех, кто получал суннитин для лечения рефрактерности к цитокину НКК, наблюдали кровотечения. Кровотечения, за исключением эпистаксиса, возникали у 21,7% пациентов с НППС, получавших суннитин в исследовании фазы 3, по сравнению с 9,85% пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

В клинических исследованиях примерно у 2% пациентов с ГИСП наблюдалось кровоизлияние из опухоли.

Расстройства иммунной системы. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы. Сообщали о побочной реакции в виде гипотиреоза у 7 пациентов (4%), получавших суннитин, в 2 рефрактерных исследованиях к цитокину НКК; у 61 пациента (16%), получавших суннитин, и 3 пациентов (

Кроме того, повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) было зарегистрировано у 4 пациентов с рефрактерной к цитокину НКК (2%). В целом, 7% пациентов с НКК имели либо клинические, либо лабораторные признаки гипотиреоза, развившегося во время лечения. Приобретенный гипотиреоз наблюдался у 6,2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, по сравнению с 1% в группе плацебо. В исследовании фазы 3 НППС гипотиреоз был зарегистрирован у 6 пациентов (7,2%), получавших суннитин, и у 1 пациента (1,2%), получавшего плацебо.

В двух исследованиях среди пациенток с раком молочной железы проводился проспективный мониторинг функции щитовидной железы; суннитин не одобрен для лечения рака молочной железы. В 1 исследовании гипотиреоз был зарегистрирован у 15 пациенток (13,6%), получавших суннитин, и у 3 (2,9%) пациенток, получавших стандартное лечение.

Увеличение уровней ТТГ в крови было зарегистрировано у 1 (0,9%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших стандартное лечение. Не наблюдался гипертиреоз у пациенток, получавших суннитин, и у 1 (1,0%) пациентки, получавшей стандартное лечение. В другом исследовании гипотиреоз наблюдался у 31 (13%) пациентки, получавших суннитин, и у 2 (0,8%) пациенток, получавших капецитабин. Увеличение ТТГ в крови было зарегистрировано у 12 (5%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток, получавших капецитабин.

Гипертиреоз наблюдался у 4 (1,7%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдался у пациенток, получавших капецитабин. Снижение уровня ТТГ в крови наблюдалось у 3 (1,3%) пациенток, получавших суннитин, и не наблюдалось у пациенток группы капецитабина. Повышенный уровень Т4 наблюдался у 2 (0,8%) пациенток, получавших суннитин, и у 1 (0,4%) пациентки группы капецитабина. Повышенный уровень Т3 наблюдался у 1 (0,8%) пациентки, получавшей суннитин, и не наблюдался у пациенток группы капецитабина. Все реакции со стороны щитовидной железы были 1–2 степени тяжести (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства метаболизма и питания. У пациентов с НППС наблюдалась более высокая частота гипогликемии по сравнению с пациентами с метастатической НКК и ГИСП. Однако большинство этих побочных реакций, которые наблюдались во время клинических исследований, считались не связанными с исследуемым лечением.

Расстройства нервной системы. В клинических исследованиях суннитин и в период послерегистрационного применения сообщалось об частных случаях (

Нарушение функции сердца. В клинических исследованиях сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥ 20% и ниже нижней границы нормы примерно у 2% пациентов с ГИСП, получавших суннитин, у 4% пациентов с рефрактерной к цитокину НКК и у 2% пациентов с ГИСП , получавших плацебо Эти отклонения ФВЛЖ не прогрессируют и часто улучшаются во время продолжения лечения. В исследовании ранее не леченной НКК у 27% пациентов, получавших суннитин, и у 15% пациентов, получавших ИФН-α, наблюдалось уменьшение уровня ФВЛЖ ниже нижней границы нормы. У двух пациентов (

У пациентов с ГИСП наблюдалась сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность или недостаточность левого желудочка: у 1,2% - из группы применения суннитиниба, у 1% - из группы плацебо. В основном исследовании фазы 3 ГИСП (N = 312) нарушения функции сердца с летальным исходом, связанные с препаратом, наблюдали у 1% пациентов в каждой группе исследования (а именно в группах суннитиба и плацебо). В исследовании фазы 2 среди пациентов с рефрактерным к цитокину НКК у 0,9% больных наблюдали летальный инфаркт миокарда, связанный с препаратом, а в исследовании фазы 3 у больных с ранее не леченной НКК 0,6% из группы ИФН-α и 0% из группы суннитиба имели нарушение функции сердца с летальным исходом. В исследовании фазы 3 НППЗ 1 (1%) пациент, получавший суннитин, имел летальную сердечную недостаточность, связанную с препаратом.

Сосудистые нарушения

Гипертензия

В клинических исследованиях очень часто сообщалось о гипертензии. Дозу суннитиба снижали или его применение временно прекращали приблизительно у 2,7% пациентов, у которых наблюдали гипертензию. Ни у одного из этих пациентов применение суннитиба не было прекращено окончательно. Серьезная гипертензия (> 200 мм рт. ст. систолическое или > 110 мм рт. ст. диастолическое давление) наблюдалась у 4,7% пациентов с солидными опухолями. Гипертензия наблюдалась примерно у 33,9% пациентов, получавших суннитин для лечения ранее не леченной НКК, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших ИФН-α. Серьезную гипертензию наблюдали у 12% пациентов, ранее не получавших лечение, и у

Венозная тромбоэмболия

В клинических исследованиях ГИСП и НКК сообщалось о реакциях в виде венозной тромбоэмболии, связанных с препаратом, примерно у 1,0% пациентов с солидными опухолями, получавших суннитин.

В исследовании фазы 3 ГИСП случаи венозной тромбоэмболии наблюдались у 7 пациентов (3%), получавших суннитин, и у одного пациента из группы плацебо: 5 из 7 имели тромбоз глубоких вен (ТГВ) 3 степени и 2 - 1 или 2. Четыре из этих 7 пациентов с ГИСП прекратили лечение после первого случая ТГВ.

У 13 пациентов (3%), получавших суннитин в исследовании фазы 3 ранее не леченного НКК, и 4 пациентов (2%) из 2 рефрактерных исследований к цитокину НКК возникала венозная тромбоэмболия. Девять из этих пациентов имели эмболию легочной артерии: 1-2 степени и 8-4 степени. Восемь из этих пациентов имели ТГВ: 1 - 1 степени, 2 - 2 степени, 4 - 3 степени и 1 - 4 степени. Один пациент с эмболией легочной артерии в рефрактерном исследовании до цитокина НКК прерывал терапию.

У пациентов с ранее не леченным НКК, получавших ИФН-α, было зарегистрировано 6 (2%) случаев венозной тромбоэмболии; у 1 пациента (

Сообщалось о венозной тромбоэмболии у 1 (1,2%) пациента группы суннитиниба и у 5 (6,1%) пациентов группы плацебо в исследовании фазы 3 НППЗ. Два пациента группы плацебо имели ТГВ: 1-2 степени и 1-3 степени.

В регистрационных исследованиях ГИСП, НКК, НППС не сообщалось о летальных случаях. Случаи с летальным исходом наблюдались в период послерегистрационного применения.

Тромбоэмболию легочной артерии регистрировали примерно у 3,1% пациентов с ГИСП и примерно у 1,2% пациентов с НКК, получавших суннитин в исследованиях фазы 3. У пациентов с НППЗ, получавших суннитин в исследовании фазы 3, не наблюдалась . О редких случаях с летальным исходом сообщалось в период послерегистрационного применения.

Пациенты с эмболией легочной артерии в течение предыдущих 12 месяцев были исключены из клинических исследований суннитиниба.

Среди лиц, получавших суннитин в регистрационных исследованиях фазы 3, нарушения со стороны легких (а именно: одышка, плевральный выпот, эмболия легочной артерии или отек легких) были зарегистрированы примерно у 17,8% пациентов с ГИСП, примерно у 26,7% пациентов с НКК и у 12% пациентов с НППС.

Приблизительно у 22,2% пациентов с солидными опухолями, включая ГИСП и НКК, получавших суннитин в клинических исследованиях, наблюдали нарушения со стороны легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Панкреатит возникал нечасто.

Желудочно-кишечные кровотечения с летальным исходом регистрировались у 0,98% пациентов, получавших плацебо, в исследовании фазы 3 ГИСП.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции печени, которые могут включать отклонение показателей функциональных проб печени, гепатит или печеночную недостаточность (см. «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной ткани. Сообщалось о случаях гангренозной пиодермии, которая обычно была обратима после прекращения лечения суннитином.

Расстройства костно-мышечной системы и соединительных тканей. Сообщалось о случаях миопатии и/или рабдомиолиза, некоторые из них сопровождались острой почечной недостаточностью. Пациентам с симптомами мышечной токсичности следует оказывать помощь в соответствии с действующими стандартами медицинской практики.

Сообщалось о случаях образования свищей (фистул), иногда связанных с некрозом и регрессией опухоли, которые в отдельных случаях приводили к смерти.

У пациентов, получавших лечение суннитинибом, были описаны случаи развития остеонекроза челюсти, преимущественно при наличии факторов риска развития остеонекроза челюсти (в частности влияние внутривенных бисфосфонатов и/или наличие в анамнезе заболеваний зубов, требующих инвазивного стоматологического вмешательства) (см. применение»).

Лабораторное исследование. Данные, полученные из доклинических исследований (in vitro и in vivo) препарата в дозах, превышающих рекомендованную дозу для человека, показали, что суннитин может подавлять процесс реполяризации потенциала сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT).

Увеличение интервала QTc до более чем 500 мс наблюдали у 0,5%, а изменения относительно начальных значений более чем на 60 мс наблюдали у 1,1% из 450 пациентов с солидными опухолями; оба этих параметра признаны потенциально значительными изменениями. Сунитиниб в концентрациях, примерно вдвое выше терапевтических, удлинял интервал QTcF (интервал QT, корректируемый по формуле Фредерика).

Удлинение интервала QTc изучалось в исследовании с участием 24 пациентов в возрасте от 20 до 87 лет со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях. Результаты этого исследования продемонстрировали, что суннитин влиял на интервал QTc (определяется как среднее изменение, скорректированное по плацебо, > 10 мс с 90% доверительным интервалом [ДI] верхний предел > 15 мс) при терапевтической концентрации (день 3) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток и при концентрации, превышающей терапевтическую (день 9) с использованием обоих методов поправки на нулевой уровень. Ни один пациент не имел интервала QTc > 500 мс. Хотя влияние на интервал QTcF наблюдалось в день 3 через 24 ч после получения дозы (т.е. при терапевтической концентрации в плазме, ожидаемой после рекомендуемой начальной дозы 50 мг) с использованием метода поправки на нулевой уровень в течение суток, клиническое значение этого вывода неясно.

По результатам комплексной оценки серийных ЭКГ в периоды, соответствующие терапевтическим или выше терапевтическим концентрациям препарата, ни у одного из пациентов в подлежащей оценке популяции или рандомизированных пациентов (ITT) не наблюдалось удлинение интервала QTc, которое считалось бы «тяжелым» ( то есть ≥ 3 степени по Общим терминологическим критериям для побочных явлений [CTCAE], версия 3.0).

При терапевтических концентрациях в плазме максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF (корректируемого по формуле Фредерика) составляла 9 мс (90% ДИ: 15,1 мс). При концентрациях, примерно вдвое выше терапевтической, максимальная средняя разница относительно начального значения интервала QTcF составляла 15,4 мс (90% ДИ: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), который использовался в качестве положительного контроля, показал максимальную среднюю разницу относительно начального значения интервала QTcF в 5,6 мс. Ни один субъект не испытал влияния на интервал QTc более 2 ступеней (CTCAE, версия 3.0) (см. раздел «Особенности применения»).

Долгосрочная безопасность при лечении НКК

Долгосрочную безопасность суннитиниба у пациентов с НКК анализировали в 9 завершенных клинических исследованиях, проведенных в режимах терапии первой линии, рефрактерного к бевацизумабу и рефрактерного к цитокину лечения у 5739 пациентов, из которых 807 (14%) получали лечение от 2 лет до 6 лет. У 807 пациентов, получавших длительное лечение суннитином, большинство побочных явлений, связанных с препаратом (ПЯПП), сначала развивались в первые 6–12 месяцев, а затем оставались стабильными или их частота уменьшалась со временем, за исключением постепенно прогрессировавшего гипотиреоза. с течением времени, а новые случаи возникали в течение 6-летнего периода. Длительное лечение суннитином не было связано с новыми типами ПЯПП.

Дети

Была проведена фаза I исследования по пероральному применению суннитиниба с повышением дозы с участием 35 пациентов, 30 из которых — пациенты детского возраста (в возрасте от 3 до 17 лет) и 5 — молодые взрослые пациенты (возрастом от 18 до 21 года), с рефрактерными солидными опухолями, большинство из которых имели первоначальный диагноз опухоли головного мозга. Все участники исследования отмечали нежелательные реакции, большинство реакций были тяжелыми (степень токсичности ≥ 3) и включали кардиотоксичность. Наиболее частыми побочными реакциями являлись токсические проявления со стороны желудочно-кишечного такта, нейтропения, повышенная утомляемость, повышение уровня АЛТ. Риск нежелательных реакций на лекарственное средство со стороны сердца оказался выше у детей, предварительно получавших облучение участка сердца и антрациклины, по сравнению с детьми, которые не получали такого лечения. Для группы пациентов, предварительно не применявших антрациклины или не получавших облучения области сердца, была установлена максимальная переносимая доза.

Адъювантная терапия НКК

Безопасность суннитина оценивалась в S-TRAC, рандомизированном, двойно слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором пациенты, перенесшие нефрэктомию при НКК, получали суннитин по 50 мг в сутки по графику 4/2 (n = 306) или плаце ). Средняя продолжительность лечения составляла 12,4 месяца (диапазон: 0,13-14,9) для суннитиниба и 12,4 месяца (диапазон: 0,03-13,7) для плацебо. Отмена препарата из-за побочной реакции произошла у 28% пациентов, получавших суннитин. Побочные реакции, приводящие к отмене препарата у >2% пациентов, включают ладонно-подошвенный синдром и усталость/астению. Перерыв в применении лекарственного средства наблюдался у 54%, а уменьшение дозы – у 46% пациентов, получавших суннитин. В таблице 1 обобщены побочные реакции в ходе S-TRAC.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка

по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Шилпа Медикеа Лимитед /

Шилпа Медикэр Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Юнит 4, Фармасьютикал Формулейшинс СЭЗ, Участок от S-20 до S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /

Блок-4, ОЭЗ фармацевтических составов, участки № от S-20 до S-26, ОЭЗ Фармацевтика, TSIIC, Зеленый промышленный парк, Полепалли, Джадчерла, Махабубнагар, Телангана, 509301, Индия.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины