ИМУНАТ

Состав

действующие вещества: фактор коагуляции крови человека VIII; фактор Виллебранда (vWF:RCo);

1 флакон с порошком содержит:

растворитель: вода для инъекций – 5 мл (для 250/190 МЕ и 500/375 МЕ) и 10 мл (для 1000/750 МЕ);

другие составляющие: альбумин человека, глицин, лизина гидрохлорид, натрия хлорид, тринатрия цитрат дигидрат, кальция хлорид дигидрат.

__________________________________________________________________________________

* Активность фактора VIII определялась по международному стандарту ВОЗ для концентратов фактора VIII.

** Без стабилизатора (альбумин).

Максимальная специфическая активность при соотношении фактора VIII к антигену фактора Виллебранда 1:1 составляет 100 МЕ на мг белка.

*** Активность фактора Виллебранда определялась по международному стандарту ВОЗ для концентратов фактора VIII и фактора Виллебранда в плазме.

Лекарственная форма

Порошок и разбавитель для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок или хрупкое вещество белого или бледно-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Гемостатические средства. Факторы свертывания крови. Фактор Виллебранда в сочетании с фактором свертывания VIII.

Код АТХ B02B D06.

Иммунологические и биологические свойства

Фармакодинамика.

Комплекс фактора VIII/фактопа Виллебранда состоит из двух молекул (фактора свертывания крови VIII и фактора Виллебранда), которые имеют различные физиологические функции.

Активированный фактор VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. После этого тромбин превращает фибриноген в фибрин и формируется фибриновый сгусток. Гемофилия А – это связанное со статьей наследственное расстройство свертывания крови из-за сниженных уровней активности фактора VIII, что приводит к профузным кровотечениям в суставах, мышцах и внутренних органах, которые возникают спонтанно или в результате случайной или хирургической травмы. Уровни фактора VIII в плазме крови повышаются с помощью заместительной терапии, благодаря которой временно корректируется дефицит фактора и склонность к кровотечению.

Кроме роли защитного белка фактора VIII фактор Виллебранда (ФВ) опосредует адгезию тромбоцитов к местам повреждения сосудов и играет определенную роль в агрегации тромбоцитов и является незаменимым для заместительной терапии у пациентов с болезнью Виллебранда.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры, полученные в результате фармакокинетического исследования у пациентов старше 12 лет, приведены в таблицах 1 и 2.

В таблице 1 описаны фармакокинетические свойства по коагуляционному фактору VIII.

Таблица 1

В таблице 2 описаны фармакокинетические свойства по антигену ФВ.

Таблица 2

Показания

Терапия и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А (врожденный дефицит фактора VIII, гемофилия А с ингибитором фактора VIII, приобретенный дефицит фактора VIII вследствие спонтанного появления ингибиторов фактора VIII).

Болезнь Виллебранда с дефицитом фактора VIII.

Примечание. Эффективность и безопасность препарата Иммунат при синдроме Виллебранда – Юргена была клинически исследована только при участии небольшого количества пациентов. Это особенно следует учитывать для 3 типа этого заболевания.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействия с препаратом Иммунат не проводилось. Не сообщалось о специфическом взаимодействии фактора свертывания крови человека VIII с другими лекарственными средствами.

Особенности применения

Как и при применении всех вводимых внутривенно веществ, возможны реакции гиперчувствительности аллергического типа. Пациентам следует проинформировать о ранних признаках реакций гиперчувствительности, в частности гипотензию, тахикардию, боль в груди, одышку, отек (в частности отек лица и век), крапивницу, сыпь, гиперемию и зуд, а также анафилаксию вплоть до анафилактического шока.

При появлении симптомов гиперчувствительности пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить введение препарата и обратиться к врачу. При возникновении шока следует применять стандартное медицинское лечение шока.

Также сообщалось о других реакциях, связанных с инфузией препарата Иммунат, такие как озноб, лихорадка или тошнота.

Поскольку количество натрия в максимальной суточной дозе может превышать 200 мг, это следует учитывать лицам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

По 250 и 500 МЕ во флаконе

Иммунат содержит примерно 9,8 мг натрия в одном флаконе. Это соответствует 0,5% от 2 г максимального суточного потребления натрия, рекомендованного ВОЗ для взрослых.

По 1000 МЕ во флаконе

Иммунат содержит примерно 19,6 мг натрия в одном флаконе. Это соответствует 1% от 2 г максимального суточного потребления натрия, рекомендованного ВОЗ для взрослых.

Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Эти ингибиторы обычно являются иммуноглобулинами IgG, направленными против антикоагулянтной активности фактора VIII, которые количественно определяют в единицах Бетезда (БО) на 1 мл плазмы крови. Риск развития ингибиторов коррелирует с тяжестью заболевания, а также влиянием фактора VIII. Этот риск наиболее высок в течение первых 50 дней применения лекарственного средства, но сохраняется на протяжении всей жизни, хотя риск редок.

Пациенты, получающие лечение препаратами свертывающего фактора крови VIII, должны находиться под тщательным наблюдением по развитию ингибиторов путем проведения соответствующих клинических наблюдений и лабораторных анализов (см. также раздел «Побочные реакции»).

Риск развития ингибиторов зависит от разных факторов, связанных с особыми характеристиками конкретного пациента. Основными факторами риска являются тип мутации гена фактора VIII, семейный анамнез и этническая принадлежность пациента.

Об ингибиторах преимущественно сообщалось у ранее не леченных пациентов.

Иммунат изготовляют из плазмы крови человека. Стандартные меры по предотвращению инфицирования вследствие использования лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы человека, включают подбор доноров, скрининг индивидуальных порций и пулов плазмы на конкретные маркеры инфекции и эффективные производственные этапы для инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это при применении лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, возможность передачи возбудителей инфекции не может быть полностью исключена. Это также относится к неизвестным или новым вирусам и другим возбудителям.

Предпринимаемые меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусы гепатита B и гепатита C, а также в отношении безоболочкового вируса гепатита A. Принимаемые меры могут иметь ограниченную ценность в отношении вирусов без оболочки, таких как парвовирус B19. Инфекция, вызванная парвовирусом B19, может быть опасна для беременных женщин (инфекция плода) и лиц с иммунодефицитом или увеличенным эритропоэзом (например с гемолитической анемией).

При продолжительном лечении болезни Виллебранда препаратом, содержащим фактор VIII, уровень VIII:C может чрезмерно повышаться. Существует риск возникновения тромботических явлений при лечении больных с синдромом Виллебранда, особенно у пациентов с известными клиническими или лабораторными факторами риска. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением для выявления ранних признаков тромбоза. У пациентов, имеющих в анамнезе венозные тромбоэмболии, высокий уровень эндогенного фактора VIII связан с повышенным риском дальнейших тромботических событий.

У пациентов, получающих препарат, содержащий фактор Виллебранда и фактор VIII, следует контролировать плазменные уровни фактора VIII:C, чтобы избежать устойчивого избыточного уровня фактора VIII:C в плазме, что может повысить риск тромботических событий.

Следует проводить профилактику венозной тромбоэмболии согласно действующим рекомендациям.

У пациентов с болезнью Виллебранда, особенно у пациентов 3-го типа могут развиваться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору Виллебранда.

Такие антитела могут возникать в тесной связи с анафилактическими реакциями. В результате пациентов с анафилактической реакцией необходимо проверять на наличие такого ингибитора. Если ожидаемые уровни активности vWF:RCo в плазме крови не достигаются или если кровотечение не контролируется соответствующей дозой, следует провести анализ для определения наличия ингибитора фактора Виллебранда. У пациентов с высоким уровнем ингибитора терапия фактором Виллебранда может быть неэффективной, поэтому следует рассмотреть другие варианты лечения. Лечение необходимо проводить под наблюдением врача с опытом лечения расстройств гемостаза.

Пациентам, которым регулярно/повторно применяют препараты фактора VIII, полученного из плазмы крови человека, следует рассмотреть вопрос о соответствующей вакцинации (гепатит A и B).

Рекомендуется при каждом использовании препарата Иммунат записывать в дневнике пациента название и номер серии средства, чтобы установить связь между пациентом и серией средства.

Иммунат содержит изоагглютинины групп крови (анти-А и анти-В). У пациентов с группой крови А, В или АВ может возникнуть гемолиз после повторного введения через короткие интервалы времени или после введения очень больших доз. Очень большие дозы в течение короткого времени, вероятно, могут применяться в пределах индукции иммунной толерантности для лечения гемофилии с ингибиторами фактора VIII.

Перед назначением Иммуната необходимо убедиться, что нарушение свертывания крови действительно касается дефицита фактора VIII (гемофилия А) или дефицита фактора Виллебранда (синдром Виллебранда).

Применение в период беременности и кормления грудью.

Исследование влияния фактора VIII на репродуктивные функции животных не проводилось. Ввиду редкого возникновения гемофилии А у женщин опыт применения фактора VIII в период беременности и кормления грудью отсутствует. Следовательно, фактор VIII следует применять в период беременности и кормления грудью только при четких показаниях.

Информацию о парвовирусной инфекции В19 см. в разделе «Особенности применения».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Информация о влиянии препарата Иммунат на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами отсутствует.

Способ применения и дозы

Лечение необходимо проводить под наблюдением врача с опытом лечения гемофилии А.

Стандартная дозировка

Доза и длительность заместительной терапии зависит от степени дефицита фактора VIII, локализации и объема кровотечения, а также клинического состояния пациента.

Применяемое количество единиц фактора VIII выражается в международных единицах (МО), что определено действующим стандартом ВОЗ для лекарственных средств на основе фактора VIII. Активность фактора VIII в плазме крови выражается либо в процентах (по отношению к нормальному показателю для плазмы крови человека), либо в международных единицах (по международному стандарту для фактора VIII в плазме крови).

Одна международная единица (МО) активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной плазмы человека. 

Дозировка при гемофилии А

Расчет нужной дозы фактора VIII производится на основе эмпирически выявленной зависимости: 1 международная единица (МЕ) фактора VIII на 1 кг массы тела увеличивает активность фактора VIII в плазме крови примерно на 1,5-2% от нормальной активности. Требуемую дозу определяют с помощью такой формулы:

Требуемое количество единиц (МЕ) = масса тела (кг) × желаемое увеличение

фактора VIII (%) × 0,5

Величина дозы и частота применения всегда должны быть направлены на обеспечение клинической эффективности у каждого конкретного пациента.

Кровотечения и хирургия

При развитии дальнейших эпизодов кровотечения активность фактора VIII не должна опускаться ниже заданного уровня активности в плазме (в % от нормы или МЕ/дл) в соответствующий период. Нижеследующую таблицу 3 можно использовать для определения дозы при эпизодах кровотечения и при хирургическом вмешательстве.

Таблица 3

Дозу и частоту введения следует адаптировать к клиническому ответу в каждом частном случае. При определенных обстоятельствах (например, наличие низкого титра ингибитора фактора VIII), особенно в начале лечения, могут потребоваться дозы больше, чем рассчитанные по формуле.

Если кровотечение не удается контролировать с помощью рассчитанной дозы, следует провести определение уровня фактора VIII в плазме крови и ввести достаточную дозу Иммуната для достижения удовлетворительной клинической реакции.

В ходе лечения рекомендуется проводить оценку активности фактора VIII с целью определения необходимости корректировки дозы и частоты повторных инфузий. При больших хирургических вмешательствах крайне необходимо обеспечивать точный контроль в ходе заместительной терапии путем проведения количественной пробы активности фактора VIII в плазме крови. Реакция на фактор VIII у каждого отдельного пациента может быть разной, с разными показателями периода полувыведения и степени восстановления. живой.

Долгосрочная профилактика

Для длительной профилактики кровотечения у больных тяжелой формой гемофилии А обычные дозы составляют 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела с интервалом введения 2–3 дня. В некоторых случаях, особенно у молодых пациентов, может возникнуть потребность в более коротких интервалах между введениями или применением больших доз препарата.

Пациенты с ингибиторами фактора VIII

Пациенты должны регулярно контролироваться по развитию ингибиторов фактора VIII. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови не достигнуты или если кровотечение не контролируется с помощью соответствующей дозы, следует провести тестирование на наличие ингибитора фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибитора терапия фактором VIII может быть неэффективной, поэтому следует рассмотреть другие варианты лечения. Ведение таких пациентов должно проводиться под наблюдением врачей с опытом лечения гемофилии, в частности, при возникновении ингибиторов фактора VIII (см. также раздел «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистые события

У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми факторами риска заместительная терапия фактором VIII может увеличить сердечно-сосудистый риск.

Болезнь Виллебранда с дефицитом фактора VIII

Иммунат показан для лечения и профилактики дефицита фактора VIII у пациентов с болезнью Виллебранда с дефицитом фактора VIII и в случаях, когда лечение только десмопрессином неэффективно или противопоказано. Заместительная терапия препаратом Иммунат для контроля кровотечений, а также для периоперационной профилактики кровотечений проводится согласно тем же рекомендациям, что и при гемофилии А.

Опыт применения детям ограничен.

Пациенты должны находиться под наблюдением развития ингибиторов фактора Виллебранда, если ожидаемые уровни активности фактора Виллебранда в плазме крови не достигаются или если кровотечение не контролируется при применении соответствующей дозы. У пациентов с высокими уровнями ингибитора терапия фактором Виллебранда может быть неэффективной. применение»).

В случае использования лекарственного средства, содержащего фактор Виллебранда и фактор VIII, врач-куратор должен знать, что непрерывное лечение может привести к чрезмерному повышению уровня фактора VIII:C. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы и/или продления интервалов между введениями после лечения продолжительностью от 24 до 48 часов, чтобы избежать слишком высоких уровней фактора VIII:C.

Дети

Препарат следует с осторожностью применять детям до 6 лет, которые подвергались ограниченному влиянию препаратов фактора VIII, поскольку клинические данные относительно этой группы пациентов ограничены. Однако на основании отчетов о клинических случаях можно сделать вывод об эффективности и безопасности применения.

Способ применения

Инструкции по разведению лекарственного средства перед введением см. в разделе «Способ применения и дозы».

Иммунат следует вводить медленно внутривенно. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 2 мл/мин.

Приготовление раствора

Иммунат следует разводить непосредственно перед введением. Раствор следует использовать немедленно, поскольку препарат не содержит консервантов.

Перед применением разведенные лекарственные средства необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета. Растворы разведенного препарата, мутные или имеющие осадки, не должны использоваться.

Рекомендуется промывать имплантированные устройства венозного доступа изотоническим физраствором до и после инфузии препарата Иммунат.

Разведение порошка: использовать асептическую технику, как описано ниже

1. Неоткрытый флакон с растворителем (стерильная вода для инъекций) подогреть до комнатной температуры (не более 37 °С).
2. Снять защитные колпачки с флакона с порошком и флакона с растворителем (рис. А) и очистить резиновые пробки обоих флаконов.
3. Поместить волнистый край устройства для переноски на флакон с растворителем и прижать (рис. В).
4. Снять защитное покрытие с другого конца набора для переноски, стараясь не прикасаться к открытому концу.
5. Перевернуть комплект для переноски с прикрепленным флаконом с растворителем над флаконом с порошком и ввести свободный конец иглы в резиновую пробку флакона с порошком (рис. С). Растворитель будет вовлекаться во флакон с порошком под действием вакуума.
6. Приблизительно через одну минуту разъединить два флакона, вынув комплект для переноски с прикрепленным флаконом для растворителя из флакона с порошком (рис. D). Поскольку препарат легко растворяется, следует лишь слегка, если это возможно, взбалтывать флакон с концентратом. НЕ СТРУШИВАТЬ ФЛАКОН С ПОРОШКОМ. НЕ ПЕРЕВЕРТАТЬ ФЛАКОН С ПОРОШКОМ К ГОТОВНОСТИ ВЫЛУЧИТЬ СОДЕРЖАНИЕ.
7. После разбавления приготовленный раствор перед вводом необходимо визуально проверить на наличие включений и изменения цвета. Однако даже при тщательном соблюдении процедуры восстановления иногда могут быть заметны несколько мелких частиц. Эти частицы будут удаляться с помощью входящего в комплект фильтра, причем эффективность препарата не будет снижаться.

Используйте асептическую технику, как описано ниже

1. Для предотвращения введения с лекарственным средством резиновых частиц, полученных из пробки (риск микроэмболии), следует пользоваться набором входящих в комплект фильтров. Для извлечения растворенного препарата надеть комплект фильтров на прилагаемый одноразовый шприц и ввести его через резиновую пробку (рис. Е).
2. Отсоединить шприц на мгновение от набора фильтров. Воздух попадет во флакон с порошком, и любая пена исчезнет. Затем набрать раствор в шприц через комплект фильтров (рис. F).
3. Отсоединить шприц от набора с фильтром и медленно ввести раствор внутривенно (максимальная скорость введения: 2 мл в минуту) с помощью инфузионного набора с прилагаемым крылышками (или прилагаемой одноразовой иглы).

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Препарат следует с осторожностью применять детям до 6 лет, которые подвергались ограниченному влиянию препаратов фактора VIII, поскольку клинические данные относительно этой группы пациентов ограничены. Однако на основании отчетов о клинических случаях можно сделать вывод об эффективности и безопасности применения.

Передозировка

Симптомов, связанных с передозировкой фактора коагуляции крови человека VIII, описано не было.

У пациентов с группой крови А, В или АВ существует риск гемолиза (см. также раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции

Нижеследующие побочные реакции были выявлены в ходе клинических исследований и зарегистрированы в послерегистрационный период после получения регистрационного удостоверения на препарат Иммунат. Частота указана по следующей шкале: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1% -

Клинические исследования

Частота всех перечисленных ниже побочных реакций, о которых сообщалось по данным клинических исследований, была «нечасто» (≥ 0,1 % —

Заболевание иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции.

Спонтанные сообщения после получения регистрационного удостоверения

Частота всех указанных ниже побочных реакций была «очень редко» (

Заболевание крови и лимфатической системы

Коагулопатия, ингибирование фактора VIII.

Психические расстройства

Беспокойство

Болезни сердца

Сердцебиение, тахикардия.

Желудочно-кишечные заболевания

Рвота, тошнота.

Общие заболевания и дискомфорт в месте введения

Боль в груди, дискомфорт в груди, отек (в том числе периферический отек и отек лица), раздражение в месте инъекции (в том числе ощущение жжения), озноб, боль, пирексия.

Заболевание иммунной системы

Повышенная чувствительность.

Заболевание нервной системы

Головная боль, головокружение, парестезия.

Заболевания дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения

Кашель, одышка.

Заболевание сосудов

Артериальная гипотензия, гиперемия, бледность.

Заболевания органов зрения

Конъюнктивит, отек век.

Заболевание кожи и подкожных тканей

Эритема, экзантема, нейродермит, зуд, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, крапивница, гипергидроз.

Заболевание скелетных мышц, соединительной ткани и костей

Миалгия.

Сообщений о следующих побочных реакциях еще не поступало, но они могли возникнуть при применении препарата Иммунат.

Заболевание крови и лимфатической системы

Гемолиз у пациентов с группой крови А, В или АВ.

Общие заболевания и дискомфорт в месте введения

Снижение терапевтического ответа.

Описание отдельных побочных эффектов

Реакции повышенной чувствительности или аллергические реакции (которые могут включать ангионевротический отек, ощущение жжения и покалывания в месте инфузии, озноб, эритему, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, артериальную гипотензию, вялость, тошноту, обеспокоенность, обеспокоенность, хрипы) наблюдались редко и в некоторых случаях могут прогрессировать к тяжелой анафилаксии (в частности шок). Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу при возникновении этих симптомов.

В редких случаях наблюдалась пирексия.

У больных гемофилией А могут развиваться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII. Если такие ингибиторы развиваются, состояние проявляется как недостаточный клинический ответ.

Гемолиз может возникнуть после введения больших доз (например, когда необходимо достичь уровня фактора VIII в плазме крови более 100%) пациентам с группой крови А, В или АВ.

Информацию о вирусной безопасности см. в разделе в разделе «Особенности применения».

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение.

Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

Лекарственное средство – 2 года.

Растворитель (вода для инъекций) – 5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать! Хранить в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. В пределах указанного срока годности возможно хранение лекарственного средства при комнатной температуре (не выше 25 С) в течение 6 месяцев.

После разведения возможно хранение при комнатной температуре (не выше 25 °C) в течение 6 часов.

Несовместимость

Иммунат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, поскольку это может отрицательно сказаться на безопасности и эффективности. Следует использовать только предоставленные инфузионные наборы, поскольку адсорбция свертывающего фактора крови человека VIII внутренней поверхностью некоторых инфузионных устройств может привести к неэффективности лечения.

Упаковка

По 1 флакону с порошком (по 250/190 МЕ, 500/375 МЕ или 1000/750 МЕ) в комплекте с 1 флаконом с растворителем (вода для инъекций по 5 мл или 10 мл) и набором для растворения и ввода (1 устройство для переноски/фильтрации, 1 0 одноразовая игла, 1 система для инфузий) в коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Такеда Мануфекчуринг Австрия АГ, Австрия.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

Индустриштрассе 67, 1221 Вена, Австрия.

діючі речовини: фактор коагуляції крові людини VIII, фактор Віллебранда (vWF:RCo);

1 флакон з порошком містить:

розчинник: вода для ін’єкцій – 5 мл (для 250/190 МО та 500/375 МО) та 10 мл (для 1000/750 МО);

допоміжні речовини: альбумін людини, гліцин, лізину гідрохлорид, натрію хлорид, тринатрію цитрат дигідрат, кальцію хлорид дигідрат.

____________________________________________________________________

* Активність фактора VIII визначалася за міжнародним стандартом ВООЗ для концентратів фактора VIII.

** Без стабілізатора (альбумін).

Максимальна специфічна активність при співвідношенні фактора VIII до антигена фактора Віллебранда 1:1 становить 100 МО на мг білка.

*** Активність фактора Віллебранда визначалася за міжнародним стандартом ВООЗ для концентратів фактора VIII і фактора Віллебранда в плазмі.

Лікарська форма. Порошок та розчинник для приготування розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок або крихка речовина білого або блідо-жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Гемостатичні засоби. Фактори згортання крові. Фактор Віллебранда в комбінації з фактором згортання VIII.

Код АТХ B02B D06.

Імунологічні і біологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Комплекс фактора VIII/фaктopa Віллебранда складається з двох молекул (фактора згортання крові VIII та фактора Віллебранда), які мають різні фізіологічні функції.

Активований фактор VIII діє як кофактор для активованого фактора IX, прискорюючи перетворення фактора X на активований фактор X. Активований фактор X перетворює протромбін у тромбін. Після цього тромбін перетворює фібриноген у фібрин і формується фібриновий згусток. Гемофілія А – це пов’язаний зі статтю спадковий розлад згортання крові через знижені рівні активності фактора VIII, що спричиняє профузні кровотечі у суглобах, м’язах та внутрішніх органах, які виникають спонтанно або в результаті випадкової або хірургічної травми. Рівні фактора VIII у плазмі крові підвищуються за допомогою замісної терапії, завдяки якій тимчасово корегується дефіцит фактора та схильність до кровотечі.

Окрім ролі захисного білка фактора VIII, фактор Віллебранда (ФВ) опосередковує адгезію тромбоцитів до місць ушкодження судин та відіграє певну роль в агрегації тромбоцитів і є незамінним для замісної терапії у пацієнтів з хворобою Віллебранда.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри, отримані в результаті фармакокінетичного дослідження у пацієнтів віком більше 12 років, наведені в таблицях 1 та 2.

У таблиці 1 описано фармакокінетичні властивості за коагуляційним фактором VIII.

Таблиця 1

У таблиці 2 описано фармакокінетичні властивості за антигеном ФВ.

Таблиця 2

Клінічні характеристики.

Показання.

Терапія і профілактика кровотеч у пацієнтів з гемофілією А (вроджений дефіцит фактора VIII, гемофілія А з інгібітором фактора VIII, набутий дефіцит фактора VIII внаслідок спонтанної появи інгібіторів фактора VIII).

Хвороба Віллебранда з дефіцитом фактора VIII.

Примітка. Ефективність та безпека препарату Імунат при синдромі Віллебранда – Юргена була клінічно досліджена лише за участю невеликої кількості пацієнтів. Це особливо слід враховувати для 3-го типу цього захворювання.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень взаємодії з препаратом Імунат не проводилось. Не повідомлялося про специфічну взаємодію фактора згортання крові людини VIII з іншими лікарськими засобами.

Особливості застосування.

Як і при застосуванні всіх речовин, що вводяться внутрішньовенно, можливі реакції гіперчутливості алергічного типу. Пацієнтів слід поінформувати про ранні ознаки реакцій гіперчутливості, зокрема гіпотензію, тахікардію, біль у грудях, задишку, набряк (зокрема набряк обличчя та повік), кропив’янку, висип, гіперемію та свербіж, а також анафілаксію аж до анафілактичного шоку.

При появі симптомів гіперчутливості пацієнтам слід рекомендувати негайно припинити введення препарату і звернутися до свого лікаря. У разі виникнення шоку слід застосовувати стандартне медичне лікування шоку.

Також повідомлялося про інші реакції, пов’язані з інфузією препарату Імунат, такі як озноб, гарячка або нудота.

Оскільки кількість натрію у максимальній добовій дозі може перевищувати 200 мг, це слід враховувати особам, які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію.

По 250 та 500 МО у флаконі

Імунат містить приблизно 9,8 мг натрію в одному флаконі. Це відповідає 0,5 % від 2 г максимального добового споживання натрію, рекомендованого ВООЗ для дорослих.

По 1000 МО у флаконі

Імунат містить приблизно 19,6 мг натрію в одному флаконі. Це відповідає 1 % від 2 г максимального добового споживання натрію, рекомендованого ВООЗ для дорослих.

Утворення нейтралізуючих антитіл (інгібіторів) до фактора VIII є відомим ускладненням під час лікування пацієнтів з гемофілією А. Ці інгібітори зазвичай є імуноглобулінами IgG, спрямованими проти антикоагулянтної активності фактора VIII, які кількісно визначають в одиницях Бетезда (БО) на 1 мл плазми крові за допомогою модифікованого аналізу. Ризик розвитку інгібіторів корелює з тяжкістю захворювання, а також із впливом фактора VIII. Цей ризик є найвищим протягом перших 50 днів застосування лікарського засобу, але зберігається протягом усього життя, хоча ризик є рідкісним.

Пацієнти, які отримують лікування препаратами фактора згортання крові VIII, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку інгібіторів шляхом проведення відповідних клінічних спостережень та лабораторних аналізів (див. також розділ «Побічні реакції»).

Ризик розвитку інгібіторів залежить від різних факторів, які пов’язані з особливими характеристиками конкретного пацієнта. Основними факторами ризику є, зокрема, тип мутації гена фактора VIII, сімейний анамнез та етнічна приналежність пацієнта.

Про інгібітори переважно повідомлялося у раніше не лікованих пацієнтів.

Імунат виготовляють з плазми крові людини. Стандартні заходи щодо запобігання інфікуванню внаслідок використання лікарських засобів, виготовлених з крові або плазми людини, включають підбір донорів, скринінг індивідуальних порцій та пулів плазми на конкретні маркери інфекції та ефективні виробничі етапи для інактивації/видалення вірусів. Попри це, при застосуванні лікарських препаратів, виготовлених з крові або плазми людини, можливість передачі збудників інфекції не може бути повністю виключена. Це також стосується невідомих або нових вірусів та інших збудників.

Вжиті заходи вважаються ефективними щодо оболонкових вірусів, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), віруси гепатиту B і гепатиту C, а також щодо безоболонкового вірусу гепатиту A. Заходи, що вживаються, можуть мати обмежену цінність стосовно вірусів без оболонки, таких як парвовірус B19. Інфекція, спричинена парвовірусом B19, може бути небезпечною для вагітних жінок (інфекція плода) та осіб з імунодефіцитом чи збільшеним еритропоезом (наприклад з гемолітичною анемією).

При тривалому лікуванні хвороби Віллебранда препаратом, що містить фактор VIII, рівень VIII:C може надмірно підвищуватися. Існує ризик виникнення тромботичних явищ під час лікування хворих із синдромом Віллебранда, особливо у пацієнтів з відомими клінічними або лабораторними факторами ризику. Тому пацієнти повинні перебувати під наглядом для виявлення ранніх ознак тромбозу. У пацієнтів, які мають в анамнезі венозні тромбоемболії, високий рівень ендогенного фактора VIII був пов’язаний з підвищеним ризиком подальших тромботичних подій.

У пацієнтів, які отримують препарат, що містить фактор Віллебранда та фактор VIII, слід контролювати плазмові рівні фактора VIII:C, щоб уникнути стійкого надмірного рівня фактора VIII:C у плазмі, що може підвищити ризик тромботичних подій.

Слід проводити профілактику венозної тромбоемболії згідно з чинними рекомендаціями.

У пацієнтів з хворобою Віллебранда, особливо у пацієнтів 3-го типу, можуть розвиватися нейтралізуючі антитіла (інгібітори) до фактора Віллебранда.

Такі антитіла можуть виникати у тісному зв’язку з анафілактичними реакціями. Внаслідок цього пацієнтів з анафілактичною реакцією необхідно перевіряти на наявність такого інгібітора. Якщо очікувані рівні активності vWF:RCo у плазмі крові не досягаються або якщо кровотеча не контролюється відповідною дозою, слід провести аналіз для визначення наявності інгібітора фактора Віллебранда. У пацієнтів із високим рівнем інгібітора терапія фактором Віллебранда може бути неефективною, тому слід розглянути інші варіанти лікування. Лікування необхідно здійснювати під наглядом лікаря з досвідом лікування розладів гемостазу.

Пацієнтам, яким регулярно/повторно застосовують препарати фактора VIII, отриманого з плазми крові людини, слід розглянути питання про відповідну вакцинацію (гепатит A і B).

Рекомендується при кожному використанні препарату Імунат записувати в щоденнику пацієнта назву та номер серії засобу для того, щоб встановити зв’язок між пацієнтом та серією засобу.

Імунат містить ізоаглютиніни груп крові (анти-А та анти-В). У пацієнтів з групою крові А, В або АВ може виникнути гемоліз після повторного введення через короткі проміжки часу або після введення дуже великих доз. Дуже великі дози протягом короткого часу, ймовірно, можуть застосовуватися в межах терапії індукції імунної толерантності для лікування гемофілії з інгібіторами фактора VIII.

Перед призначенням препарату Імунат необхідно переконатися, що порушення згортання крові дійсно стосується дефіциту фактора VIII (гемофілія А) або дефіциту фактора Віллебранда (синдром Віллебранда).

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Дослідження впливу фактора VIII на репродуктивні функції тварин не проводили. З огляду на рідкісне виникнення гемофілії А у жінок досвід застосування фактора VIII у період вагітності та годування груддю відсутній. Отже, фактор VIII слід застосовувати у період вагітності та годування груддю лише за чітких показань.

Інформацію щодо парвовірусної інфекції В19 див. у розділі «Особливості застосування».

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Інформація щодо впливу препарату Імунат на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами відсутня.

Спосіб застосування та дози.

Лікування необхідно здійснювати під наглядом лікаря з досвідом лікування гемофілії А.

Стандартне дозування

Доза та тривалість замісної терапії залежать від ступеня дефіциту фактора VIII, локалізації та об’єму кровотечі, а також клінічного стану пацієнта.

Застосована кількість одиниць фактора VIII виражається у міжнародних одиницях (МО), що визначено наразі діючим стандартом ВООЗ для лікарських засобів на основі фактора VIII. Активність фактора VIII у плазмі крові виражається або у відсотках (відносно нормального показника для плазми крові людини), або у міжнародних одиницях (відносно міжнародного стандарту для фактора VIII у плазмі крові).

Одна міжнародна одиниця (МО) активності фактора VIII еквівалентна кількості фактора VIII в 1 мл нормальної плазми людини. 

Дозування при гемофілії А

Розрахунок потрібної дози фактора VIII здійснюється на основі емпірично виявленої залежності: 1 міжнародна одиниця (МО) фактора VIII на 1 кг маси тіла збільшує активність фактора VIII в плазмі крові приблизно на 1,5–2 % від нормальної активності. Потрібну дозу визначають за допомогою такої формули:

Потрібна кількість одиниць (МО) = маса тіла (кг) × бажане збільшення

фактора VIII (%) × 0,5

Величина дози та частота застосування завжди повинні бути спрямованими на забезпечення клінічної ефективності у кожного конкретного пацієнта.

Кровотечі та хірургія

У разі розвитку подальших епізодів кровотечі активність фактора VIII не повинна опускатися нижче заданого рівня активності в плазмі (у % від норми або МО/дл) у відповідний період. Наведену нижче таблицю 3 можна використовувати для визначення дози при епізодах кровотечі та при хірургічному втручанні.

Таблиця 3

Дозу і частоту введення слід адаптувати до клінічної відповіді у кожному окремому випадку. За певних обставин (наприклад, наявність низького титру інгібітора фактора VIII), особливо на початку лікування, можуть бути потрібні дози, більші, ніж розраховані за формулою.

Якщо кровотечу не вдається контролювати за допомогою розрахованої дози, слід провести визначення рівня фактора VIII у плазмі крові та ввести достатню дозу препарату Імунат для досягнення задовільної клінічної реакції.

В ході лікування рекомендовано проводити оцінку активності фактора VIII з метою визначення необхідності коригування дози та частоти повторних інфузій. У разі великих хірургічних втручань вкрай необхідно забезпечувати точний контроль в ході замісної терапії шляхом проведення кількісної проби активності фактора VIII в плазмі крові. Реакція на фактор VIII у кожного окремого пацієнта може бути різною, із різними показниками періоду напіввиведення та ступеня відновлення in vivo.

Довгострокова профілактика

Для тривалої профілактики кровотечі у хворих на тяжку форму гемофілії А звичайні дози становлять 20–40 МО фактора VIII на 1 кг маси тіла з інтервалом введення 2–3 дні. У деяких випадках, особливо у молодих пацієнтів, може виникнути потреба у коротших інтервалах між введеннями або застосуванні більших доз препарату.

Пацієнти з інгібіторами фактора VIII

Пацієнтів слід регулярно контролювати щодо розвитку інгібіторів фактора VIII. Якщо очікувані рівні активності фактора VIII у плазмі не досягнуті або якщо кровотеча не контролюється за допомогою відповідної дози, слід провести тестування на наявність інгібітора фактора VIII. У пацієнтів із високим рівнем інгібітора терапія фактором VIII може бути неефективною, тому слід розглянути інші варіанти лікування. Ведення таких пацієнтів має проводитися під наглядом лікарів з досвідом лікування гемофілії, зокрема при виникненні інгібіторів фактора VIII (див. також розділ «Особливості застосування»).

Серцево-судинні події

У пацієнтів із наявними серцево-судинними факторами ризику замісна терапія фактором VIII може збільшити серцево-судинний ризик.

Хвороба Віллебранда з дефіцитом фактора VIII

Імунат показаний для лікування та профілактики дефіциту фактора VIII у пацієнтів з хворобою Віллебранда з дефіцитом фактора VIII та у випадках, коли лікування тільки десмопресином є неефективним або протипоказаним. Замісна терапія препаратом Імунат для контролю кровотеч, а також для періопераційної профілактики кровотеч проводиться згідно з тими ж рекомендаціями, що й при гемофілії А.

Досвід застосування дітям обмежений.

Пацієнти повинні перебувати під наглядом щодо розвитку інгібіторів фактора Віллебранда, якщо очікувані рівні активності фактора Віллебранда в плазмі крові не досягаються або якщо кровотеча не контролюється при застосуванні відповідної дози. У пацієнтів з високими рівнями інгібітора терапія фактором Віллебранда може бути неефективною і слід розглянути інші терапевтичні варіанти (див. також розділ «Особливості застосування»).

У разі використання лікарського засобу, що містить фактор Віллебранда та фактор VIII, лікар-куратор повинен знати, що безперервне лікування може спричинити надмірне підвищення рівня фактора VIII:C. Слід розглянути можливість зменшення дози та/або подовження інтервалів між введеннями після лікування тривалістю від 24 до 48 годин, щоб уникнути занадто високих рівнів фактора VIII:C.

Діти

Препарат слід з обережністю застосовувати дітям віком до 6 років, які піддавалися обмеженому впливу препаратів фактора VIII, оскільки клінічні дані щодо цієї групи пацієнтів обмежені. Однак на підставі звітів про клінічні випадки можна зробити висновок про ефективність та безпеку застосування.

Спосіб застосування

Інструкції щодо розведення лікарського засобу перед введенням див. у розділі «Спосіб застосування та дози».

Імунат слід вводити повільно внутрішньовенно. Максимальна швидкість інфузії не повинна перевищувати 2 мл на хвилину.

Приготування розчину

Імунат слід розводити безпосередньо перед введенням. Розчин слід використати негайно, оскільки препарат не містить консервантів.

Перед застосуванням розведені лікарські засоби необхідно візуально перевірити щодо наявності твердих частинок та зміни кольору. Розчини розведеного препарату, які є каламутними або мають осади, не повинні використовуватися.

Рекомендується промивати імплантовані пристрої венозного доступу ізотонічним фізіологічним розчином до і після інфузії препарату Імунат.

Розведення порошку: використовувати асептичну техніку, як описано нижче

1. Невідкритий флакон з розчинником (стерильна вода для ін’єкцій) підігріти до кімнатної температури (не більше ніж 37 °С).

2. Зняти захисні ковпачки з флакона з порошком та флакона з розчинником (рис. А) та очистити гумові пробки обох флаконів.

3. Помістити хвилястий край пристрою для перенесення на флакон з розчинником і притиснути (рис. В).

4. Зняти захисне покриття з іншого кінця набору для перенесення, намагаючись не торкатися відкритого кінця.

5. Перевернути комплект для перенесення з прикріпленим флаконом з розчинником над флаконом з порошком і ввести вільний кінець голки у гумову пробку флакона з порошком (рис. С). Розчинник буде втягуватися у флакон з порошком під дією вакууму.

6. Приблизно через одну хвилину роз’єднати два флакони, вийнявши комплект для перенесення з прикріпленим флаконом для розчинника з флакона з порошком (рис. D). Оскільки препарат легко розчиняється, слід лише злегка, якщо це взагалі можливо, збовтувати флакон з концентратом. НЕ СТРУШУВАТИ ФЛАКОН З ПОРОШКОМ. НЕ ПЕРЕВЕРТАТИ ФЛАКОН З ПОРОШКОМ ДО ГОТОВНОСТІ ВИЛУЧИТИ ВМІСТ.

7. Після розведення приготований розчин перед введенням необхідно візуально перевірити на наявність включень та зміни кольору. Однак, навіть при ретельному дотриманні процедури відновлення, іноді можуть бути помітні кілька дрібних частинок. Ці частинки будуть видалятися за допомогою фільтра, що входить до комплекту, причому ефективність препарату не знижуватиметься.

Використовуйте асептичну техніку, як описано нижче

1. Для запобігання введенню з лікарським засобом гумових частинок, отриманих з пробки (ризик мікроемболії), слід користуватися набором фільтрів, що входить до комплекту. Для вилучення розчиненого препарату надіти комплект фільтрів на одноразовий шприц, що додається, і ввести його через гумову пробку (рис. Е).

2. Від’єднати на мить шприц від набору фільтрів. Повітря потрапить у флакон з порошком, і будь-яка піна зникне. Потім набрати розчин у шприц через комплект фільтрів (рис. F).

3. Від’єднати шприц від набору з фільтром і повільно ввести розчин внутрішньовенно (максимальна швидкість введення: 2 мл на хвилину) за допомогою інфузійного набору з крильцями, що додається (або одноразової голки, що додається).

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи потрібно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти

Препарат слід з обережністю застосовувати дітям віком до 6 років, які піддавалися обмеженому впливу препаратів фактора VIII, оскільки клінічні дані щодо цієї групи пацієнтів обмежені. Однак на підставі звітів про клінічні випадки можна зробити висновок про ефективність та безпеку застосування.

Передозування

Симптомів, пов’язаних з передозуванням фактора коагуляції крові людини VIII, описано не було.

Здебільшого існує ризик виникнення тромбоемболічних явищ. У пацієнтів з групою крові А, В або АВ існує ризик гемолізу (див. також розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції.

Наведені нижче побічні реакції були виявлені в ході клінічних досліджень та зареєстровані у післяреєстраційний період після отримання реєстраційного посвідчення на препарат Імунат. Частота наведена за такою шкалою: дуже часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 % —

Клінічні дослідження

Частота всіх зазначених нижче побічних реакцій, про які повідомлялося за даними клінічних досліджень, була «нечасто» (≥ 0,1 % —

Захворювання імунної системи

Нечасто: алергічні реакції.

Спонтанні повідомлення після отримання реєстраційного посвідчення

Частота всіх зазначених нижче побічних реакцій була «дуже рідко» (

Захворювання крові та лімфатичної системи

Коагулопатія, інгібування фактора VIII.

Психічні розлади

Занепокоєння

Хвороби серця

Серцебиття, тахікардія.

Шлунково-кишкові захворювання

Блювання, нудота.

Загальні захворювання та дискомфорт у місці введення

Біль у грудях, дискомфорт у грудях, набряк (зокрема периферичний набряк та набряк обличчя), подразнення у місці ін’єкції (зокрема відчуття печіння), озноб, біль, пірексія.

Захворювання імунної системи

Підвищена чутливість.

Захворювання нервової системи

Головний біль, запаморочення, парестезії.

Захворювання дихальних шляхів, органів грудної клітки та середостіння

Кашель, задишка.

Захворювання судин

Артеріальна гіпотензія, гіперемія, блідість.

Захворювання органів зору

Кон’юнктивіт, набряк повік.

Захворювання шкіри та підшкірних тканин

Еритема, екзантема, нейродерміт, свербіж, висип, еритематозний висип, генералізований висип, кропив’янка, гіпергідроз.

Захворювання скелетних м’язів, сполучної тканини та кісток

Міалгія.

Повідомлень про наведені далі побічні реакції ще не надходило, але вони могли виникнути при застосуванні препарату Імунат.

Захворювання крові та лімфатичної системи

Гемоліз у пацієнтів з групою крові А, В або АВ.

Загальні захворювання та дискомфорт у місці введення

Зниження терапевтичної відповіді.

Опис окремих побічних ефектів

Реакції підвищеної чутливості або алергічні реакції (які можуть включати ангіоневротичний набряк, відчуття печіння та поколювання в місці інфузії, озноб, еритему, генералізовану кропив’янку, головний біль, висип, артеріальну гіпотензію, млявість, нудоту, занепокоєння, тахікардію, важкість у грудях, поколювання, блювання, хрипи) спостерігалися рідко і в деяких випадках можуть прогресувати до тяжкої анафілаксії (зокрема шок). Пацієнтам слід рекомендувати звернутися до лікаря при виникненні цих симптомів.

У рідкісних випадках спостерігалася пірексія.

У хворих на гемофілію А можуть розвиватися нейтралізуючі антитіла (інгібітори) до фактора VIII. Якщо такі інгібітори розвиваються, стан проявляється як недостатня клінічна відповідь. У таких випадках рекомендують звернутися до спеціалізованого центру лікування гемофілії.

Гемоліз може виникнути після введення великих доз (наприклад, коли необхідно досягти рівня фактора VIII у плазмі крові понад 100 %) пацієнтам з групою крові А, В або АВ.

Інформацію щодо вірусної безпеки див. у розділі «Особливості застосування».

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення.

Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

Лікарський засіб – 2 роки.

Розчинник (вода для ін’єкцій) – 5 років.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати! Зберігати в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати в недоступному для дітей місці. У межах зазначеного терміну придатності можливе зберігання лікарського засобу при кімнатній температурі (не вище 25 °C) протягом 6 місяців.

Після розведення можливе зберігання лікарського засобу при кімнатній температурі (не вище 25 °C) протягом 6 годин.

Несумісність

Імунат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, оскільки це може негативно вплинути на безпеку та ефективність. Слід використовувати тільки надані інфузійні набори, оскільки адсорбція фактора згортання крові людини VIII внутрішньою поверхнею деяких інфузійних пристроїв може призвести до неефективності лікування.

Упаковка.

По 1 флакону з порошком (по 250/190 МО, 500/375 МО або 1000/750 МО) у комплекті з 1 флаконом з розчинником (вода для ін’єкцій по 5 мл або 10 мл) та набором для розчинення і введення (1 пристрій для перенесення/фільтрації, 1 одноразовий шприц (5 мл або 10 мл), 1 одноразова голка, 1 система для інфузій) у коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Такеда Мануфекчурінг Австрія АГ, Австрія.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Індустріштрассе 67, 1221 Відень, Австрія.

Источником информации для описания является Государственный Реестр Лекарственных Средств Украины